制药工艺质量现场管理控制分析

王金涛

北京万泰生物药业股份有限公司 102206

摘要：

为了充分保障药品的质量，制药企业须对产品实现的源头——制药工艺质量进行控制。而工艺质量控制则需要应用科学的、系统性的管理思维和方法，对制药生产现场的所有组成要素做到全面控制，也称全面的生产过程保障能力。在具体执行层面，本文将主要针对包括人员、设备、物料、管理方法及生产环境等因素进行详细阐述，结合实际情况提出合理的执行对策。期望能为药品质量影响因素分析工作提供帮助，实现在输入端严格控制生产过程进而对输出端药品质量形成有力保障。本文将对各要素做详细探讨，供生产现场管理和操作人员参考。

关键词：制药工艺；质量；现场管理

在制药行业的产品实现过程中，制药工艺质量的生产现场管理是重点之一，生产现场有关要素具备充分的协调性和组织性，有利于现场管理工作的规范、高效进行。为保证药品的生产工艺能力与药品质量的稳定，须在人员、设备、物料、方法及环境等生产现场组成要素方面进行严格控制。管理人员更要具备先进的管理思想与高水平的专业知识，对上述诸要素充分掌握并控制，以确保产出药品安全、有效、符合预定用途和注册标准。

1. 制药工艺质量问题诱发的原因

制药工艺过程在实施时，会发生过程中断、提前终止，或所产出药品的质量不合格等问题。造成上述后果的主要原因有以下几方面。第一，人为因素：在制药工艺过程实施期间，由于人员知识水平不足、操作技能水平参差或不稳定，或沟通时产生信息传递不完全甚至是谬误，进而诱发生产过程无法继续或生产出的产品质量不合格。第二，设备因素：设备功能不匹配、性能不达标或不稳定，耐用性差、经常损坏等，轻则导致生产无法继续，重则直接导致药品质量不合格。第三，物料因素：在药品加工中，物料因素为其中的核心因素，其存在的物料类型多种多样，各个物料发挥的作用也不尽相同。如，初始原料的质量与制造工艺质量存在很大关系。内包装材料接触药品时会与药品产生相互作用，而这种相互作用的产物如不进行充分研究并加以适当控制，轻则影响药品的有效性和稳定性，重则可能因杂质毒性而严重影响药品的安全性，甚至于对患者产生危害。外包装材料则可能因其自身的质量浮动，轻则导致生产无法继续，重则可能由于印字包材的信息错误而对用户甚至于患者产生错误的指导。第四，环境因素：药品生产环境的温度、湿度、照明、噪声、洁净等级等如控制不佳，将可能导致人员操作失败或损坏仪器设备甚至于造成容器具、包装材料、中间品、成品的污染。第五，管理因素：管理因素包括企业文化、制度、流程、标准、方法等一些列用以组织、协调、管理、指导、约束前述人员、设备、物料、环境等诸因素的工具的总称，业内也称“法”因素。管理因素存在的目的即为了确保前述诸因素在受控的条件下，系统的、规范的运转，使得最终产品安全、有效、稳定，符合预订用途和注册标准。管理因素是制药企业运行的总的指导体系，如果管理因素存在问题，那么前述诸因素将会至少一种或很可能多种共同产生问题而导致生产失败、甚至危害患者健康。

2. 制药工艺质量现场管理控制

2.1人员

药品生产工作中，管理人员、工艺技术人员、操作人员作为药品生产、质量控制的主要人员要素，对保证药品质量具有重要作用。药品质量的好坏，与人员工作积极性、责任心以及业务水平的高低存在很大联系，如我国2010版《药品生产质量管理规范》（GMP）总则第四条 “企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为”，欧盟GMP附录1（无菌药品的生产）征求意见稿中将生产人员的工作态度同人员技能、所接受的培训一起作为人员保证的3大要素。我国、欧盟以及世界其他国家的药品生产相关法规当中也都将“人员”作为核心模块之一进行指导或规定。

制药企业必须进行人员要素的分析、评价、持续改进，促使人员管理工作的积极、健康、有效发展。在具体执行期间，可以在三个方面有效完善。第一，企业在积极发展和建设过程中，要在培养生产经验丰富、专业知识扎实和技术能力高超的生产技术人员和管理人员方面大力、持续投入，确保能力满足、数量充足，并以人才队伍建设为基石，全面、稳步提高人员综合素质，进而提高企业提升产品质量的能力和革新创造的能力。第二，加大力度进行人员培训，并将其作为人员综合素质提升的主要途径。培训的目的是引导工作人员熟悉和掌握专业知识，理解具体的操作规程，安全有效的运用到生产工作中。同时，还能明确具体的法律法规，了解本企业的文化理念和规章制度等，且按照一定的生产工艺要求、执行标准和工艺流程等有效实施。在具体培训工作中，可以通过外部培训、内部培训和岗位培训的方式来完成。通过培训，保证工作人员整体专业水平的提升，增强他们的质量安全意识和法律意识，人员也能在生产工作中按照具体规程科学执行，减少错误操作情况的发生。对于质量管理部门、生产部门、设备工程部、仓储部等药品质量管理体系直接相关部门，尤其要定期进行全员培训并考察确认其专业知识、技能水平、管理水平等，整体上确保员工的岗位胜任力稳步提高。第三，企业应大力营造积极、健康的企业文化，提升员工归属感、增加凝聚力，树立全员产品质量意识和产品口碑意识，构建完善的考核奖罚机制和监督约束制度，对其实际情况严格考核和有效实施，促使人员管理工作的积极发展。

2.2设备因素

制药过程中，使用的设备一般为工器具、容器具、装备和机械等。积极对这些设备进行检修、维护和保养，能有效确保它们的完好性和稳定性，也能使设备充分利用，促进生产质量和效率的提升。同时，为了避免设备在运行中出现故障，降低污染的发生概率，还需要使药机设备的质量符合相关的行业、法规标准。

在生产过程中，操作人员、设备维修人员针对设备的运行情况，结合设备上显示的各种参数、设备的声音强度、振动幅度等多方面现象，综合分析设备运行是否正常。还需要加强对润滑油的更换，避免设备长期缺油或无油运行造成磨损损坏。如果发现设备出现异常情况，应马上停机，进行全面的检修排查。为了维护设备的安全、稳定运行，加强对设备的检修和维护保养是非常必要的。如果在设备出现故障的时候再进行维修处理，短期立见的影响是当批生产过程很可能无法继续进行，甚至于已生产的产品也面临报废造成直接损失。长期来看，设备出故障的表象下可能已经造成了许多未呈现或未察觉的潜在损害，这些损害的累积很可能造成下一次单点或者系统性的故障，甚至于导致整个设备提前进入彻底报废的状态。更长期的影响是，不确定设备何时何地会再发生何种损坏或者产生何种影响，这样的未知可能随时导致生产质量事故的发生，轻则影响企业经济效益，重则可能引发安全事故，甚至于影响药品质量而最终危害患者。因此，应进行充分的预防、建立行之有效的预防性维护计划，早发现，早检修，早解决，更好的维护设备的安全、稳定运行。另外，在药品生产期间，设备运行需要符合工艺要求，机械设备需要在规定的技术参数范围内安全运转。所以，在对设备选型的时候，一定要将设备参数考虑在内，确保其功能符合预期，并能确保其参数能被控制在符合药品工艺需求的有效范围内，这样设备才会避免发生超载、超负荷运行，使用寿命得以延长。最后，加大力度进行专业维修人员队伍的培养，保证维修人员专业水平和技术能力的提升。在实际执行期间，需要维修人员充分掌握设备的工作原理和结构，确保人员能按照具体标准和规范进行调试、拆卸和维修。规范维修人员的操作，不仅能有效维护设备的安全、稳定运转，避免维修期间发生故障，也能为药品的连续性生产提供强大保障。

2.3物料因素

物料在药品生产过程中，主要是指原料、辅料和包装材料等。生产过程中，物料如果出现相互混淆、污染以及交叉污染，将影响药品的生产及质量，可以着重从四个方面对其进行控制和管理。第一，应在物料首次选用时即对其供应商进行审计、考察，并建立切实有效的评估标准，综合评价供应商的产品质量、生产制造能力、综合技术水平、设施设备水平、人员知识技能、企业文化、质量意识、运输保障能力等，并就同一种物料同时考察几个供应商，做到“货比三家”，最终选择综合评分较高的2~3家分别作为主供应商和备选供应商。第二、物料运抵工厂现场后，应对物料进行甄别管理。在具体执行期间，要对每个包装进行检查，核对物料信息是否和粘贴标签内容一致，如今已有红外检测仪、拉曼光谱仪等设备可在不损坏包装的情况下对无法肉眼确认的化学试剂进行鉴别。核对每个物料卡上，标志着物料的名称、规格、批号、数量、有效期限以及代码等。应针对不同物料的性质、储藏要求等进行分门别类的保存，如常温贮存、阴凉贮存、冷冻储存、避光保存、防潮等。同时，物料从一个流程的转化或岗位间转换，物料卡都应做相应的更换或调整，并将标有新内容的物料卡粘贴于外包装上。所以，加强该管理的有效实施，能避免混淆情况的发生，应始终确保“账、物、卡”一致。第三，对物料自身进行物理的认知和性质的分析。操作人员可以针对物料的具体物理指标如规格尺寸、外观、颜色、粒径、晶型、性状等详细观察、熟悉，工作人员不仅会增加对物料的认知，也会因为熟稔而避免错误使用情况的发生。第四、在实际管理中，还需要对物料的接收、储存、取样、检验、称配、使用情况等及时作详细记录，必要的操作环节还应进行专人复核。

2.4环境因素

在药品生产工作中，对生产环境的温度、湿度、照明、噪声、风量、压差、洁净等级（尘埃粒子以、微生物、换气次数）等方面均有明确的要求。应严格按照要求进行药品生产环境的建造、测试、验收并按规定的标准和频次进行静态或动态监测，持续掌握环境状态，确保其持续符合法规和工艺要求。随着生产操作的进行，外部引入、工艺产生、人员活动等都有可能对环境状态产生影响，因此为持续确保生产环境的洁净状态，规范流程和行为并进行有效的清洁、消毒或空间灭菌以降低颗粒和微生物负荷也是十分必要的，如每班次生产结束后的清场、清洁、消毒和定期的清洁、消毒、空间灭菌等。同时，这些环境因素也受人的行为所影响，如不规范的防护（洗手、更衣等）、不规范的移动、不规范的操作动作都有可能直接换间接造成环境指标不合格，因此生产现场的人员进行规范化管理也是维持生产环境状态的一项必须工作。

2.5管理因素

在药品生产过程中，管理要素主要是指企业的规章制度、生产流程以及具体的工艺规程、操作方法、质量标准等，因此也可称为“法”因素。制定法的过程中，要基于一定的科学性、规范性和可操作性。在工作实际开展期间，可以在以下几方面予以完善。第一，由企业最高管理者自上而下全面树立并推行产品质量意识、建立明确的质量目标、并为实现质量目标提供充分的资源保障。第二、应确保所有与产品质量相关的要素（含方法、标准等具象要素和行为、流程等抽象要素）全都有对应的制度进行指导或管理的同时也进行记录并可追溯，确保不存在“失控”、“死角”、“说不清、道不明”、“无法追溯”等情况。第三、应做到组织机构清晰、职责分工明确，能确保生产部门、质量检验部门、质量保障部门、设备工程部门、仓储部门、人力资源部门、财务部门、信息部门、市场销售部门等职能部门能够各司其职，共同为生产顺利进行、确保产品质量团结协作。

第四，在对相关文件、相关制度和操作标准实际使用期间，要定期给予有效评估、审核，进行自检和管理评审，及时根据外部技术、法规变化和内部需要等进行必要的文件、制度升级、促进产品质量提升和管理改进。

结束语：

基于上述阐述，做好人员、设备、物料、环境、管理制度等制药生产现场诸组成要素的分析，配置数量充足、质量优异的设施、设备进而提供高质量硬件条件，配备数量充足、技能娴熟的人员，提供全面、细致、可操作性强的文件体系，自上而下的贯彻全员质量意识、企业文化，定期进行自检、管理评审以不断提升企业管理水平和产品质量这五方面工作是制药工艺质量管理工作中不可或缺的内容。

参考文献：

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