浅谈化药注射剂生产组件相容性风险评估方法

王兵成

南京知和医药科技有限公司，江苏南京 210000

1.背景

药品生产过程中，注射剂所用的生产设备与液体接触后有可能产生相容性风险，比如产生相关浸出物、生产设备对药液可能产生吸附等，从而会对人体健康带来很多危害，严重的可能会危害生命。

基于上述原因，需要在生产组件系统选择和信息搜集的基础上对其进行风险评估，降低后期产品流入市场带来的健康危害风险，风险评估是进行相容性研究的前提和基础，可以知道后续相容性研究方案的科学设计。

本文就是基于此，参考相关指导原则对化药注射剂生产组件相容性风险评估的方法进行概述。

2.生产组件使用范围

注射剂生产中生产组件主要可以分为两类，一类是非聚合物生产组件，主要是配液系统、灌装系统中与药液直接接触的316L不锈钢。一类是聚合物生产组件，主要是指生产过程中直接接触液体的塑料组件（包括：滤芯、硅胶管、PTFE垫片等）

3.相容性风险评估方法

3.1非聚合物类生产组件评估

对于不锈钢类的生产组件，其浸出有机物的风险非常低，一般按照ICH Q3D对其材质中可能浸出的元素进行评估即可，参考ICHQ3D，对于注射剂（非有意添加）一般需对1和2A类、3类中的Li、Sb、Cu的元素进行考虑，而一般在药物注射剂剂成品中均会对元素杂质进行分析控制，因此对于组件相容性中非聚合物类生产组件元素浸出是否超标，参考制剂成品中元素杂质即可，无需进行风险评估。

3.2聚合物生产组件风险评估

对于聚合物，目前比较流行的风险评估方法有2种，一种是BPOG发表的参考文献Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk from Polymeric Single-use Systems Used in Biopharmaceutical Manufacturing，另一种是参考USP<1665>的指导原则进行风险评估，详细介绍如下：

（1）BPOG法风险评估步骤

步骤1：对直接接触药液的生产设备及材质进行收集汇总，重点该材质在整改工艺过程中接触面积。

步骤2：参考BPOG报告中风险评估方法，按照工艺中的风险要素进行评分，根据评分判定迁移物风险程度，拟定相应风险程度的相容性研究内容，评估主要将风险要素分为工艺流程、暴露温度、暴露时间、提取能力、接触面积，权重占比分别为0.40、0.15、0.15、0.45、0.45，各个风险要素还需进行评级评分（按各风险要素的重要程度，评分为1、3、5、9），最终根据打分及权重进行迁移风险评价。

步骤3：迁移风险评价评分=工艺流程分数×0.4+暴露温度分数×0.15+暴露时长×0.15+提取能力分数×0.15+接触面积分数×0.15。

步骤4：风险评价分级，高风险：6.3~9.0（需完成提取实验和迁移实验），中等风险：3.7~6.2（需完成提取实验），低风险：1.0~3.6（需完成材质的药典测试）。

步骤5：参考上述对组件进行评估确定其相应的风险等级，并进行相关的研究即可。

（2）USP 1665法风险评估步骤

参考USP<1665>，对可能产生的浸出物进行风险评估，详细内容如下：

步骤1：为每个风险维度建立评分等级

将风险评估分为4个维度，分别是接触时间、接触温度、接触液体的化学组成、组件构造材料的性质，对风险评估4个维度进行“评级”，每个维度的评分等级赋值为1、2或3，并最终得到数值风险序列。

步骤2：将数值风险序列与表征水平建立联系

在考虑应用风险评估矩阵的所有可能结果的基础上，建立数值风险序列与表征水平之间的联系，数值风险序列见下表。

如果……	而且……	表征水平
4 个维度得分为 3 级	3333	C 级（高风险）
3 个维度得分为 3 级	另一个维度得分是 2 级（3332）	C 级
	另一个维度得分是1级（3331）	C 级
2 个维度得分为 3 级	其他两个维度得分为2级（3322）	C 级
	其中一个维度得分为2级（3321）	B级（中风险）或C 级a,b
	其他两个维度得分为1级（3311）	A级（低风险）或B 级b,c
1 个维度得分为 3 级	所有其他维度得分均为2级（3222）	B级
	一个维度得分为1级（3211）	A级（低风险）或B 级b,c
	所有其他维度得分均为2级（3111）	A级
没有维度得分为 3 级	所有其他维度得分均为2级（2222）	B级
	并不是所有的维度得分均为2级	A级
a如果 2 级得分在温度、溶剂或持续时间维度上，则为 C，否则为 B 级。 b在这些情况下，温度、溶剂或持续时间维度对风险的影响大于材料因素。 c如果 1 级得分处于材料维度，则为 A 级，否则为 B 级

步骤3：使用缓解因子调整表征水平

缓解因子考虑到的事实是，单纯的浸出并不一定意味着浸出物质将带来不利影响，因此，在确定表征水平时须同时考虑清除和临床应用两个缓解因子。

（1）清除

是否有一个后处理步骤来清除提取物？如果有，则使用该因子（缓解因子=1）。在某种程度上，稀释可以被认为与清除类似，因为它有能力减轻可提取物的影响。

（2）临床使用

需要考虑的因素包括剂型、临床使用时间和每日剂量（如果适用的话）。如果剂型为固体或液体口服（不含助溶剂、表活、增溶剂等），则使用该因子（缓解因子=1）。如果临床使用时间<7 天，则使用该因子（缓解因子=1）。如果每日给药体积<10ml，则使用该因子（缓解因子=1）。否则，不要使用缓解因子。

步骤4：得到最终评估结果

评估结果会产生三个层次的风险， 不同风险等级的组件需要进行以下研究项目：

低风险，提取溶剂采用50%乙醇水，提取物测试方法为不挥发物以及紫外吸光度。

中风险，提取溶剂采用50%乙醇水，提取物测试方法为低风险测试以及有机提取物测试。

高风险，提取溶剂采用pH 3的酸性提取液、pH 10的碱性提取液、50%乙醇水，提取物测试方法为低风险测试、有机提取物测试、元素测试。

4.结论

在实际注射剂生产过程中，可参考上述风险评估方法并根据不同需要进行风险评估，从而为后续相容性研究方案的科学设计提供基础，采用这样的评估方法也能够确保用药的安全、可靠。

作者简介：王兵成（1985-），男，汉族，江苏宿迁人。