浅谈抗菌药物的 PK/PD理论及其在临床中的应用研究进展

曹明乐※ 邓念 周正梅

贵州中医药大学第二附属医院 550001

摘要：在抗菌药物使用不合理的情况下，细菌耐药率升高严重。针对抗菌药物而言，对其药物代谢动力学（PK）、药物效应动力学（PD）展开研究，应围绕病原体、宿主、药物三者进行，系统探讨其关系，进一步明确在抗菌药物中，杀菌效应、不良反应、血液浓度的关系，实现抗菌药物开发、使用的有效优化。

关键词：抗菌药物；药物代谢动力学；药物效应动力学

引言：近年来，抗菌药物的使用逐渐广泛化，由此引发的多重耐药菌感染问题也十分严重，针对感染性疾病，可实现的治疗方案不断减少，因此，耐药性已经成为医学界的一大重要研究课题，对人们的健康威胁严重。基于当前形势，本文集中对PK/PD理论展开探索，为合理用药提供相应的借鉴。

1.PK/PD参数

针对PK，以机体药物处理作为定义，涵盖药物在体内运转的全过程，建立在药动学的基础上，通过数学模型定量的运用，实现对体内药物变化过程的描述^[1]。常见模型包括经典、生理、群体PK模型等。具体的PK参数能够体现出抗菌药物在目标器官到达过程中的浓度、速度，分析出具体的出现、保留时间，但是并不能得出抗菌药物浓度、时间与效应的关系，因此，要想实现明确抗菌药物的临床应用，应予以PD参数测定。

针对PD，其主要以机体的药物影响作为定义，围绕机体器官展开，分析其生理功能、细胞代谢活动等。区别于其他药物，其作用目标为原微生物^[2]。

2.PK/PD抗菌药物实验系统

2.1体外系统

2.1.1静态系统

静态系统属于实验体外装置，具体表示为抗菌药物PK/PD的特征，操作相对简单，在大量实验基础上，实现完整浓度-效应曲线体现。系统培养容器组成具有单一性，具体为管、烧瓶，涵盖生长培养基、细菌以及抗菌药物。体积为10~125mL，工作体积要求在4~50mL，培养容器孵育为35℃、37℃，借助摇床水浴，实现均匀混合，把控温度。在孵育期间，可允许对样本进行反复抽取，孵育时间相对较短，一般在24h之内，必要时，时间有所延长。在24h后，可将新鲜药物培养基对含药培养基加以替代。

2.1.2动态系统

基于动态系统，在时间作用下，药物浓度将会出现变化，因此，可在体外完成模拟人体PK，与静态系统相比，其耗费的人力、物力更多。例如，针对中空纤维感染模型，其主要构成为多个透析毛细血管，最终形成相应的透析单元，中空纤维集束、中央室相连接，连接方式为细管。在中央室中，当药物浓度达到峰值后。其培养基将在中空纤维柱中泵入，重新恢复中央室。培养基经过中空纤维过程中，孔径可以实现抗菌药物、营养物质的扩散，但是细菌无法通过，因此，当不进行稀释细菌时，药物浓度变化具有动态性，中央室、外周室在药物浓度上趋于平衡。

2.2体内系统

2.2.1动物药学代谢动力学

针对动物、人体而言，药物观察PK特征差异明显，较小动物的半衰期较短。因此，感染、免疫系统与PK曲线具有较强的关联性。因此，借助功效评估，以相同实验条件，能够完成对PK曲线的研究。基于血清药物浓度，具体表示在实际感染部位之中，在特殊实验动物中，相关实验可将感染部位组织液药物浓度作为替代品。在小鼠大腿感染模型中，对比目标部位药物浓度，其大腿组织均浆并不能作为良好体现。究其原因，药物分布具有不均匀性。

2.2.2模拟人体药物代谢动力学

针对动物感染试验模型设计，相关方案的出现已经与人体同类型模拟相接近。常见方法为施用肾毒性剂，使动物肾脏药物清除减缓。除此之外，借助频繁的小剂量给药或者连续输注的形式，也能够实现药物的快速消除，通过调整相应的间隔时间、输注毒素，得出相应的模拟人体浓度-时间曲线，进而最大化缩小与人体模拟间的差异。

2.2.3药物效应动力学终点

早期研究中，针对抗菌功效的评估，以动物存活作为PD终点。细菌负荷量化是较为常见的PD终点，将动物处死，取感染组织完成盐水匀浆，并根据等分试样加以连续性的稀释，在琼脂平板上平铺，测定最终形成的单位菌落。

3.基于重症感染分析抗菌药物PK/PD应用

结合全文研究方向可得知，研究抗菌药物PK/PD应以临床应用作为最终目的，通过探索抗菌药物的合理剂量，使临床给药方案更具有安全性。就PK而言，其主要对患者显著变异性加以反应，特别是针对一些特殊人群而言，能够及时了解到变异性、病原体在药物敏感性上的差异，分析不同患者在感染部位、免疫状态中的PK/PD差异。因此，基于重症感染患者，如果仅仅以常规方式完成给药，其在PK/PD靶值方面的概率相对较低，难以实现预期的目标。针对重症患者，院内感染是较为严峻的挑战。受到患者自身免疫力的影响，患者具有较强的易感性，生理变化差异较大，在广泛使用抗菌药物的情况下，将会加剧患者的耐药性。同时，基于重症患者，其自身药代动力学存在一定的不可预测性，在Vd、清除率方面差异较为明显，患者个体也存在较大的不同性。应格外关注重症患者的治疗，确保给药策略的针对性。常见给药策略如下：（1）如果药物具有良好的亲脂性、Vd相对较大，不影响患者障碍器官，则无需对药物剂量进行调整。（2）如果患者存在感染、感染性休克、蛋白血症较低的情况，白蛋白合成将会出现重新合成、减少的现象，影响高蛋白结合率，造成药物分布代谢不良，对亲水性药物影响相对较大，因此，可结合药物特性，适当予以剂量上的调整。

结论：综上所述，针对重症患者，其情况差异较大，如果仅以经验、以往研究作为依托，判定药物剂量，将无法保障给药策略的真实性。因此，在临床中，应借助TDM，完成对患者实时血药浓度的获取，应利用PK/PD技术明确重症感染患者的PK特征，实现群体药动学模型的构建。借助蒙特卡罗模拟，探索最佳的给药方案，确保临床用药的可靠性。

参考文献；

[1]沈爱宗,张圣雨,陈泳伍.抗菌药物PK/PD理论及其临床应用研究进展[J].药学进展,2019,43(11):880-884.

[2]许学文,叶寒辉,郑玲.PK/PD理论优化我院抗菌药物治疗策略的病例分析[J].海峡药学,2019,31(02):107-109.

资助基金：

1. 贵州省留学人员科技活动择优资助项目，黔人项目资助合同（2018）0007号。

2. 贵州省中医药管理局中医药、民族医药科学技术研究项目，QZYY-2018-009。

3. 贵州省科技计划项目，黔科合基础[2019]1022 号。

4. 贵阳市科技计划项目，筑科合同[2019]-9-4-41号。

5. 贵州中医药大学第二附属医院院内科研项目，GZEYK[2020]20号。

※ 通讯作者