达格列净的合成工艺改进试验分析

戴旭东

哈药集团制药总厂 150000

【摘 要】目的：对达格列净这种抑制剂的合成工艺进行研究与改进。方法：原料主要选择1-氯-2-(4-乙氧基苄基）-4-碘苯和2，3，4，6-四乙酰氧基-a-D-溴代吡喃葡萄糖，进行交换格式处理，催化乙酰基与偶联以形成脱除反应，获取达格列净。结果：计算整体回收率是50%。结论：根据改进合成工艺的试验结果可知，经过改进，合成达格列净所形成的废料量缩减，反应条件也变得更加温和，由此可知改进工艺试验取得成功。

【关键词】达格列净；合成工艺；改进试验

糖尿病患病率逐年升高，其给现代人的身体健康构成了威胁，必须要重视糖尿病的有效治疗。人体对血糖平衡进行有效调节时，肾脏是主要发挥作用的器官，其中转运蛋白协同钠-葡萄糖可发挥出主导重吸收葡萄糖作用，对SGLT2的活性起到极强抑制作用，确保体内过多的葡萄糖能够进入到尿液中，被排出体外，进而达到降低血糖的目标。这种降低血糖的机制极为特殊，其不需要过多地依靠胰岛素，因此可缩减低血糖与体重增加这两种治疗风险事件的出现概率，起到更加安全可靠的治疗效果。达格列净是首个成熟程度比较高的糖苷类别的抑制SGLT2的药剂，与同类型的其他抑制剂药品相比，其代谢稳定性与化学稳定性均比较强，国内大规模制药厂家也在不断跟进调整该药品的制备工艺。这类药品具有特殊的药物结合，进行合成制备时，需要相对苛刻的反映条件，中间环节较多，同时会产生大量的药品废料。达格列净药品具有相对典型的药物结构，成药性稳定，药理研究方面也有不少成熟的研究成果，因此可围绕合成条件，对其生产工艺展开研究，现分析改进合成工艺的有效措施。

1 材料与方法

1.1 一般材料

所用试剂均为市售分析纯；四氢呋喃以二苯甲酮为指示剂，在金属钠存在下蒸馏作干燥处理；结构鉴定使用仪器为X4型数字显微熔点测定仪(温度计未校正)。AV500型核磁共振谱仪（CDC13和CD30D为溶剂，TMS内标）和Q-TOF 6510型高分辨质谱仪。

1.2 方法

格氏试剂与卤代烃偶联是生成C-C键的重要方法，但早期存在副产物多、底物结构限制大、选择性较差的缺陷。几十年来人们对该反应进行了广泛而深入的研究，开发出多种催化剂和配体以克服上述缺陷，使其逐渐走向实用化。本文将该反应引入到达格列净糖苷键的合成中，以1-氯-2-(4-乙氧基苄基）-4-碘苯（7)为原料制备格氏试剂8，与价格便宜，易于制备的2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(12)在催化剂乙酰丙酮钯（II)和配体N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（TMEDA)存在下，1步偶联为中间体6，显著减少了反应步骤，且反应条件较为温和。

2，3，4，6-四-0-乙酰基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基）苯基]-1-脱氧介D-吡喃葡萄糖（6)的合成：

取一50mL的三颈反应瓶，磁力搅拌，加人1-氯-2-(4-乙氧基节基）-4-碘苯（3.73g，10mmol)和无水四氢呋喃20mL，氮气保护，温度降至-20℃，缓慢加人异丙基氯化镁（6mL，2mol/L四氢呋喃溶液），-10℃下反应2h。取另一100mL三颈瓶，加人2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(3.3g，8mmol)，Pd(acac)2(0.15g，0.5mmol)，TMEDA0.87g(7.5mmol)和无水四氣咲喃20mL，氮气保护，温度降至-5℃，缓慢加人500mL瓶内制得的格氏试剂8，1h内加完，保温0〜5℃反应2h，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，有机相经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩除去溶剂，用无水乙醇15mL重结晶得到白色固体2.44g(产率53%)。

1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基）苯基]-1-脱氧介D-吡喃葡萄糖（1，达格列净）的合成：

取一100mL三颈瓶，加入化合物6晶体(5.8g，10mmol)，甲醇30mL和四氢呋喃20mL，磁力搅拌，保持反应液温度0~5℃，滴加氢氧化锂水溶液10mL(含0.24g氢氧化锂，20mmol)。滴完后升至室温反应过夜。反应结束后减压浓缩除去大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得白色玻璃状固体3.8g(产率94%)。

2 结果

以1-氯-2-(4-乙氧基苄基）-4-碘苯和2，3，4，6-四乙酰氧基-a-D-溴代吡喃葡萄糖为原料，经格式交换，催化偶联以及乙酰基脱除反应，得到达格列净，总收率50%。

3 讨论

Lemaire 等报道了一种一步偶联法。溴代苯衍生物先后与n- HeX (n- Bu )₂ MgLi 和溴化锌氯化锂复合物反应，得到苯基锌衍生物(9)，再与特戊酰基保护的溴代葡萄糖（10)偶联，最后脱除保护基即得到达格列净纯品。此法不再使用葡萄糖内酯。原研厂商报道的合成路线是目前达格列净的主流合成工艺，即4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基）苯(4)在-78℃低温下与正丁基锂发生锂-卤交换生成苯基锂衍生物，再与三甲基硅基（TMS)保护的葡萄糖内酯（3)反应生成糖苷键，反应液直接用甲醇和甲磺酸溶液淬灭，再用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原脱除甲氧基得到两种构型的达格列净粗品，粗品在4-二甲氨基吡啶（DMAP)催化下与乙酸酐反应后重结晶纯化得到单一的^型四乙酰达格列净异构体(6)，最后在THF-甲醇-水混合溶剂中用氢氧化锂水溶液脱除乙酰基得到达格列净纯品（1)。Xu等在专利W02013152476中报道的合成路线，避免了正丁基锂的使用和超低温反应条件。

现有一些针对达格列净药品生产的合成路线，这些路线已经发展到较高成熟化水平线上，但是缺点也影响了药品的合成生产效益，某药品公司进行合成时需要极多且反复的生产步骤，羟基处于糖环上需要经受两次衍生化处理，从而形成过多的合成废料，使用的正丁基锂具有易燃活泼的化学性质，给药物生成也创造了安全风险，进行低温反应时，需要有-78℃的低温环境，同时制备设备也必须符合较高的技术应用标准。通过偶联法也可达到合成生产的技术目标，偶联反应具有高立体选择性优势，不需要对异构体实施拆分处理，缩略了一部分反应步骤，在温度方面也并没有严苛的条件，但是该路线尚处于研究阶段，形成试验规模不大，生产过程中运用几种试剂也具有昂贵的价格，运用溴化锌时仍旧会产生不少废料，同时溴化锌物质具备极强的吸湿性，这种方法在大批量药品生产中显示出适应性比较差。针对各种生产方法出现的问题，需要实施有效改进，确保克服配体与催化剂等方面的问题，增强合成路线的实用性价值。

进行改进达格列净药品的基本合成工艺之前，对现有的合成生产路线进行了分析与考察，确定已有生产路线的问题，确定改进工艺的切入点，把握关键合成环节，加强了对生成糖苷键这一环节的重视，对其进行了重点改进，采用创新理念，应用经过乙酰化处理的溴代葡萄糖苯基格式药品试剂，在配体与过渡金属催化剂形成下一步偶联时获取糖苷键，获取该药品的纯净品时，展开了乙酰基脱除与提纯重结晶处理，相比其他已有的药品生产工艺，在该工艺系统下，大幅缩短实际反应路线，检测生成的废料量也有所减少，可缩减正丁基锂药物材料的应用，其具有活泼的性质，同时也不需要形成超低温的反应条件；其省略的环节还包括乙酰化糖环与脱除甲氧基，提升了合成生产效益，同时试剂的实际价格也更为低廉，环保效益因废料减少而提升。通过试验研究，可以确定该合成路线相对比较短，需要的反应条件更加温和，符合绿色制药理念，可将这一药品生产路线应用到工业化制药系统中。

参考文献

[1]王芹芳， 刘魏， 赵晶晶. 达格列净的合成工艺研究[J]. 化工管理， 2017(1).

[2]吕久安， 范龙涛， 张克军， et al. 达格列净的合成研究[J]. 精细化工中间体， 2018， 48(2).

[3]方振威， 石佳， 石秀锦， et al. 亚洲2型糖尿病患者应用达格列净安全性的Meta分析[J]. 药物不良反应杂志， 2018， 20(3):198-209.