王明园 -质量风险管理在药品共线生产中应用的研究进展

王明园

哈尔滨一洲制药有限公司 150066

摘要：质量管理是一个系统化的过程，是在整个产品周期中应用前瞻和回顾方式，对质量风险进行识别，控制及评价过程。药品共线生产，顾名思义则为某些生产环节中，以共用生产设备或生产线的方式来进行扩大化生产。在制药生产过程中，质量风险管理是保障产品质量的基础，管理水平的高低直接影响药品的最终质量，而药品共线生产的基础工作就是在早期介入到质量管理工作中去，将药品的生产过程进行必要的规范，能够对于药品的质量起到很好的保障作用，既可以节省资金投入，增加企业效益，又可以保证产品的质量。

关键词：制药；生产过程；质量；风险管理

一、药品共线生产过程中的质量风险来源

其一，生产规模局限性引入的风险。药品的生产主要是通过原材料加工为药品的一个过程。因此，无论胶囊剂、片剂、颗粒都需要经过预处理、气压成型、打包装箱等操作。甚至有些产品，还需要经过化学、物理反应，整合中间反应链，最后成为可以生存的预制品。扩大化生产模式中，由于某些设备设施的不可替代性，可能导致产品的交叉污染，如高致敏性药品（青霉素）或生物制品（卡介苗、细胞毒素），激素类都可能造成共线风险。

其中可能导致共线风险的情况包括：（1）装置设计（2）工艺布局（3）气流分布（4）生产工艺（5）环境监测（6）管理体系

其二，原料风险。由于药品的原料非常多，具有原料和工艺操作的复杂性，这给药品的质量带来许多不稳定因素。不同的药材在生长的环境方面也存在很大的差异性，这就会造成药材的理化性质存在着一定的差异性，有些中药本身具有毒性；有些中药含挥发油成分，又缺乏有效的清洁验证，共线时挥发油残留成分容易产生污染；有些中药含重金属，并由于产地、品种原因重金属含量不一，共线时重金属残留也会对后续产品造成影响。

其三，受环境影响造成的风险。由于药品在实际生产当中对环境因素比较敏感，如温湿度以及光照等，这些环境因素的变化对药品的生产过程质量也会产生相应的影响，造成出现发霉以及变质等情况，药品共线生产中就会出现质量风险。有的中药当中有着对光不稳定物质，这些物质在光线比较强的情况下加工，会出现降解的现象，这就改变了理化的性质，从而出现未知因素，增加了共线风险。

二、药品共线生产过程的质量风险管理工具

根据新版GMP提出的要求，制药企业应当对药品整个生命周期进行科学评估，并将企业与患者利益紧密联系起来。经总结，药品质量风险管理要素可归纳为科学知识与经验、药品整个生命周期、质量评估和患者保护等。药品质量风险评估，该阶段就是要对表现形式、产生风险原因、可能引发的危害加以评估。分析质量风险的直接因素，预估风险降临的可能性和因素，总结出多发性风险，检测质量问题的负面影响性；判定风险防控难度。对于质量风险防控来说，在具体进行中会涉及到相应的方式及其运用手段。

（1）HACCP法：

HACCP法是一种控制药品生产过程的科学方法，它可以识别药品生产中的质量风险。HACCP法最关键的环节是对可能存在风险的生产工艺进行辨别，对关键点进行分析讨论后划定限制线，确定接受程度，对大幅度偏离限制的工艺过程进行纠正，并落实形成文件、对结果进行监督检查以及效果评价。HACCP法可以对质量关键点有效监控，并具备预见性与直观性，实现了对风险的定量和定性分析。

（2）FMEA法：

　FMEA失效模式与影响分析，找出潜在失效模式，运用因果关系图，分析生产中可能出现的故障和后果，采取预防措施和方案，以规避质量风险的管理方法。

通过风险确认、风险判定、风险严重程度、可能性程度、可检测性的一系列比较与分析，后采用RPN（风险优先系数），结合各因素权重，赋予其风险分值计算出风险水平。这种方式具有预见性，覆盖面广，几乎可以涵盖所有发生的情况，并能对风险进行“低中高”排序，具有良好的可靠性。

最后，风险控制措施在具体运用中，需要本着可行、可防和质检的三项原则。要想防控好质量问题，就应当对药品制造、贮存、上市等阶段做出持续监控。完善关系单位间的联系网，开展合理的风险管理评审工作，同时再将最终的评审信息做出整理，总结出现实的评审结果。

三、优化药品过程中的质量风险的策略

1.建立完善的风险管理体系

在风险论的视角下，药品质量生产过程之中会存在很多风险因素，比如人员素质等，所以需要加强对于影响药品共线生产质量风险因素的探究，建立完善的质量风险管理模式，设计不同风险管理的级别，如原材料、工艺、设备等可以分类管理。在药品监督管理过程之中，企业树立风险意识，建立预备防范管理方案，一旦出现意外状况，也能够及时进行管理与预防，并且对于药品所存在的风险问题进行预测。

其中GMP附录中就对药品共线生产质量管理中所涉及到的验证项目提出了详细的指导；如药品类别混淆、出现差错、生产过程之中有交叉混合污染等现象，所以在分析风险的过程之中，也可以结合指导规范以及缺陷统计分析，来初步预估风险存在范围，即偏差管理方案体系、药品产品质量回顾探究管理体系、质量问题纠正有效手段管理方式以及药品产品质量预防手段等，从而建立多种方案来帮助药品实现质量控制。

2.推动药品质量管理工作向信息化方向发展

在监督管理工作进行过程之中，也要提升监督管理工作的实际效率，利用信息化手段，高效规范的计算机化系统，来提升药品质量管理工作的可靠性与有效性，以数据评估管理的方式，来为实际的监督管理工作提供可靠信息，制定良好的预防措施，来帮助药品质量管理工作消除自身的风险。药品信息以数据的形式实现整理与处理，那么后期进行监督管理工作时就能追溯数据，第一时间发现问题，也能够强化药品质量的控制，从而保证稳定的药品共线生产。

3.加强药品质量标准规范建设

在药品共线生产时，对其生产行为严格管理，是确保药品质量的关键。现行的药品质量标准大多以化学模型为基础，仅限于成品外观、有效成分和指示性成分含量的测定。在制剂生产过程中，很少系统地分析组分之间的相互作用以及工艺环节之间的相关性。那么，想落实药品过程中的统一性、安全性、时效性，首先就要了解质量的标准，以标准出发构建相应的操作规程，确定药品质量控制的重点单位。其次，要结合实际生产过程和环境条件，实现有针对性的质量控制。最后，达到药品的主要质量目标。

结束语

药品共线生产过程中的质量风险管理在整个药品使用过程中起着至关重要的作用。药品质量管理可以评价药品质量存在的风险，为制定相关控制策略提供依据，促进审核过程的不断加强。因此，在药品的质量风险管理中，应加强风险管理，通过原料、工艺、设施、管理等多个环节促进药品的发展。

参考文献

[1]王耀，徐文华.探讨药品共线生产企业如何实施全面的质量风险管理[J].商品与质量，2018（38）：45.

[2]马云鹏，叶桦.提高我国原料药监管水平的几点设想[J].中国药事，2012，26（6）：542-544.

[3]陈猛，刘慧娟.质量风险管理在无菌原料药中的应用[J].化工管理，2016（26）：328.