氨苄西林钠溶媒结晶工艺研究

张佳欢

哈药集团制药总厂 150000

【摘 要】目的：对溶媒结晶法制得氨苄西林钠的制备工艺进行研究，并对结晶的变化因素进行探讨。方法：采用实验对比法，开发了ATN溶媒结晶新工艺，对ATN溶媒结晶工艺各操作的变化条件及品质进行系统分析。结果：氨苄西林钠中残留的异辛酸是导致原粉与胶囊接触后，导致澄清度变化的主导因素。结论：ATN溶媒结晶新工艺后，该溶媒结晶工艺能够提高氨苄西林钠的制取质量及效率，同时ATN溶媒结晶工艺中的各操作条件进行优化后，其制备效率得到了进一步提升。

【关键词】氨苄西林钠；制备工艺；结晶工艺

氨苄西林钠的工业化生产方法通常有三种，即喷雾干燥法、冷冻干燥法、溶媒结晶法。基于生产方法的各异，生产过程中，对于氨苄西林钠中的活性成分也会造成不同程度的破坏。而氨苄西林钠还具有不耐酸、碱、热等特点，因此，采用常规的析出法、喷干法、冷干法等对其进行制取通常较为困难。但应用以上方法对该物质进行提取时，使用强碱剂可以一定程度上达到制备氨苄西林钠的目的。溶媒结晶法是利用有机碱将氨苄西林溶解于有机溶剂中的方式，此时加入含有钠离子的有机盐剂，便可使其发生复分解反应，进而生成氨苄西林钠结晶，而生成过程中的杂质也能够通过各种程序去除，这种生产过程具有保证氨苄西林钠生成纯度，减少杂质等优点，同时也能够降低产生患者过敏反应的概率。基于此，本文对溶媒结晶法制备氨苄西林钠的工艺及影响因素进行研究，希望能够为相关企业提供参考。相关过程如下。

1.溶媒结晶法

用有机碱将氨苄西林三水化合物溶解在有机溶剂中，加入钠离子的成盐剂，进行复分解反应，结晶出氨苄西林钠，然后通过过滤分离、洗涤、整粒、干燥得到成品氨苄西林钠。此法先后通过氨苄西林三水化合物溶解、脱水反应、结晶、过滤分离、干燥等工序，可将原料及反应过程中的杂质在结晶过程中去除，故溶媒结晶法生产的产品质量高、杂质少、稳定性好。

2.不同溶媒结晶法工艺产品质量对比

溶媒结晶法生产的氨苄西林钠药品本身质量稳定，澄清度好。但是分装成制剂以后，经过--段时间的存放，也出现了澄清度不稳定的现象，在整个市场上反映比较强烈，严重地影响到溶媒结晶法氨苄西林钠的生产和销售。

在氨苄西林钠溶媒(二氯甲烷体系)结晶法工艺中，反应剂异辛酸钠是引起浊度变化的主要原因。故需要开发出新的工艺来解决这个问题。

(1)共沸结晶工艺

由于氨苄西林钠热稳定性不好，在共沸过程中受到高温的影响，氨苄西林钠遭破坏，含量、有关物质项严重不合格，但共沸结晶过程所得氨苄西林钠晶体，其晶形状态良好。

(2)二氯甲烷工艺

对原二氯甲烷溶媒结晶进行改进，溶媒从单一的二氯甲烷改为二氧甲烷与异丙醇混合体系，但是产品的质量和收率没有太大改善。

(3)乙腈工艺

乙腈溶媒结晶工艺产品的结晶晶型要好于无水溶媒结晶体系。乙腈溶剂表现出比较强的优势，在各种不同类型的成盐剂的情况下，都有较高的含量和较低的降解物，且所得产品为结晶型。

3.氨苄西林钠溶媒结晶工艺的主要影响因素

转铵盐过程中脱水的控制：由于该工艺在脱水反应后不再引入水分，故脱水效果是否彻底直接影响产品的质量。参照王杰、刘新娜、侯建军等[46的《溶媒法合成氨节西林钠的工艺优选》，采用正交实验法对氨苄西林三水酸溶解过程中脱水时间、脱水温度、无水硫酸镁的厂家及用量进行了考察。在脱水完毕以后，需要过滤除去硫酸镁，然后对滤液进行结晶。在这个过程中，滤液自脱水反应完毕到加入成盐剂之前，这个滤液的保留时间的长短对产品收率与质量的影响。

结晶过程中的控制：影响结晶的主要因素有结晶体系的温度、结晶过程中搅拌的转速、成盐剂的流加速度、是否加入晶种及晶种的加入量、养晶时间等因素。本章主要研究养晶时间对产品收率及产品质量的影响。

分离干燥过程的控制：在结晶结束以后，需要将氨节西林钠的湿粉分离出来，在真空条件下进行干燥。真空的大小，干燥温度的高低与干燥时间的长短，都会对产品的质量产生影响。

4.讨论

通过大量分析实验发现正常生产工艺生产出的氨苄西林钠不论其化学物质残留量多少，在不与胶塞接触的情况下，其澄清度不随时间的变化而变化。在与胶塞接触时，氨苄西林钠与胶塞发生了作用，产生了水乳光或者水不溶的物质而致使产品的澄清度发生了变化，并且不同配方的胶塞对澄清度的影响区别很大。

4.1对氨苄西林钠溶媒生产工艺及产品质量的研究

转铵盐过程中，脱水用的无水硫酸镁的用量对脱水效果起决定性的作用，其次是无水硫酸镁的生产厂家，然后是温度，最次是脱水时间;反应完毕后要尽快过滤结晶，放置时间对产品的收率和pH有一定的负面影响。

结晶过程中，影响因素较多，本章重点分析了养晶时间对产品收率与关键质量指标的影响，养晶时间越长，收率越高，但是溶液澄清度下降，并且影响产品的pH。

干燥过程中关键是干燥温度和干燥时间，温度不宜太高，时间不宜太长，影响产品的杂质(有关物质)。

4.2工艺产品含量的对比

ATN工艺产品的在89%~91%作用，原二氯甲烷工艺的产品含量在90%~92%之间，这也就是说ATN工艺产品的含量较低。

4.2.1两工艺产品的澄清度稳定性对比

对比研究过程中，为了对这两种工艺产品对8号天然胶塞的作用，采用了加速试验的方法。对比过程中，取两种工艺生产的产品各3批，并在温度为40摄氏度、湿度为75%的条件下，分别与8号天然胶塞倒置接触，并在6个月内定期对样品测试。结果表明，基于加速条件的背景下，ATN法工艺生产的氨苄西林钠其澄清度要优于二氯甲烷工艺法。

4.2.2两种工艺产品的晶形对比

根据对两种工艺产品的晶形电镜照片来看，二者的生产工艺所得产品晶形有着明显的不同，二氯甲烷的工艺所呈现的晶形不具有固定的形状，ATN工艺的形状则为棒状晶形。而根据结晶理论来说，固定晶形要比非固定晶形更为稳定。另外，对于不同晶体形状的氨苄西林钠结晶形状来说，有关研究中，对晶体形状，晶体形态等进行了加速试验，进而实现对氨苄西林钠晶体形态稳定性的判断，其结果表明，氨苄西林钠的稳定性确实与晶体形状有关。例如，研究过程中，发现，结晶体的稳定性可以保障该产品的性质维持在8年左右，而非结晶型，其稳定性仅能够维持2~3年。

4.2.3两种工艺的经济性对比

试验中发现，ATN生产工艺比二氯甲烷工艺的收益率高出4.3%，基于此，按照氨苄西林钠1公斤材料的消耗比二氯甲烷工艺成本低23.2元的情况来说，ATN生产工艺具有更为良好的经济性。

综上，基于ATN生产工艺的研发，其生产过程中的氨苄西林钠的指标，完全符合我国相关药典对该药物的规定。同时该生产工艺中的产品澄清度完全优于二氯甲烷工艺；生产过程中，ATN工艺生产的产品，其具有结晶型，这与二氯甲烷工艺产品的非定型相比，具有更为良好的稳定性；另外，基于ATN工艺生产的氨苄西林钠产品，其在生产材料的经济成本上也具有一定的经济性。这也就是说，基于ATN工艺进行生产氨苄西林钠药物，具有更高的效率，同时这种生产方法也具有较为良好的推广价值。

参考文献

杨华伟.氨苄西林钠溶媒结晶工艺研究[D].

李一兰，周晓溪，姚羽，et al.注射用氨苄西林钠氯唑西林钠质量评价[J].中国抗生素杂志，2019，44(03):21-25.

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