有机合成药物技术路线的选择与设计

王继超

黑龙江豪运药业有限公司 黑龙江 绥化 163000

摘要：有机合成药物为数众多，收载在各国药典中的已有数百种，成为商品公开发售的则在3千种以上，而且仍在继续不断增加和更新。有机合成药物生产中，技术路线的合适与否对药物的质量、疗效、成本、产量以及环境保护等等一系列方面，都会带来直接的、显著的影响。鉴于此，本文主要分析有机合成药物技术路线的选择与设计。

关键词：有机合成药物；技术路线；选择

中图分类号：TU756 文献标识码：A

1、有机合成药物研究现状

有机合成是化合物经过加热、加压、添加催化剂等操作转化成复杂有机物的过程，同时，复合原材料的分解成有机物的过程也是属于有机合成的范畴。有机物结构中的碳原子化学性质比较活泼，它容易结合成一个碳环或碳链，因此使得有机物具有复杂的结构特性。在现代社会，现代医学是疾病预防的基本手段，同时也是对人体生理功能进行调节。随着有机合成技术的不断发展进步，有机合成技术在创新药物合成中备受关注，并呈现出以下两大发展趋势。

（1）通过相关化学反应来生成新的药物。在新药研发的过程中，相关技术人员通过各种化合物的化合反应生成大量新的分子化合物，然后利用高通量筛选方法查找出活性化合物。在对分子结构进行一系列测定后，通过分批合成，再对药理活性进行评估。利用这种方法，有效地将传统药物的前导结构转化提取出来，并在很大程度上增加了分子合成量，从而可以更方便、快速地进行合成药物的生产。

（2）通过使用有机合成技术，将化合物从已被证实的微生物或动物、植物中提取出来，然后使用诸如纳米技术和超声化学合成等技术，对其进行结构进行优化及改造。

2、有机合成药物技术路线的选择与设计

2.1、关于原料来源问题

原料来源常常是决定选择工艺路线的重要因素。用什么原料进行生产?这种原料的供应情况如何?是首先应该考虑的间题。如果一条工艺路线具有较大的优越性，但是起始原料来之不易，则势必难以采用。有些研究人员说：“技术路线已经打通了，有没有原料，不关我的事。”这种讲法显然是错误的，不负责任的。探索工艺的时候，就应该切实了解本工艺所需原料的供应情况，使研究工作与生产实践密切联系起来。

有一些药物有几条技术路线，采用不同的起始原料，各有各的特点，那就得按照因地制宜的具体条件，来决定取舍。例如：被称为抗菌增效剂的TMP，通常以没食子酸或单宁酸为原料，经甲基化、醋化、酞胁化、氧化而制成其主要中间体3，4，5一三甲氧基苯甲醛，再经与甲氧丙精缩合，与硝酸肌环合而得。

2.2、关于原料及中间体的单耗及成本等问题

原料、中间体的单耗与成本，工艺过程中收得率的高低等间题，直接影响到药物的成本。在选择技术路线时，也是考虑取舍的重要因素。

2.3、关于合成步序与工艺流程问题

在选择或设计技术路线时，还应当考虑合成步序多少、工艺流程繁简的因素。应选择合成步序较少、操作工序较简便、安全、设备要求低，而总收率较高的技术路线。

一般地讲，合成步序较少的工艺，其总收率较高。因此，如果能省去一步合成工序，就可节约一些原料，省却一些操作，从而降低产品的成本。

在同一条技术路线中，有时亦会产生单元反应前后次序如何安排的问题。一般而言，在同一条路线中，往往将收率低的单元反应尽可能放在前面，而将收率高的单元反应放在后面，因为这样的安排顺序，有利于降低成本。但在有些工艺中，工序先后还得根据总收率高低而定。例如盐酸普鲁卡因的技术路线中的单元反应，即有二种安排顺序的可能性。

3、有机合成在创新药物研发中的应用与进展

3.1、在老药改造上的应用

任何新药的研发都不是凭空出现的，而是建立在一定的知识背景和技术应用的基础上，通常情况下一种新药出现后，研究人员都会对其化学结构进行深入的挖掘，并利用新的组合手段和合成技术，实现药物效果的进一步提升，例如尼鲁米特是较早的用于治疗前列腺疾病的合成药物，后来经过将尼鲁米特中的硝基替换为腈基，制成了一种新的药物比卡鲁胺，而新研发的治疗前列腺癌的创新药物恩杂鲁胺，就是在这两个老药的基础上进行了新的结构改造，从而实现了药物的合成。

3.2、抗癌药物的研发

癌症是目前威胁人类健康的主要杀手，人们对于该类疾病的研究从来没有停止过，而有机合成技术通过选择性地靶向抑制癌细胞的扩散，使抗癌药物的研发实现了重大突破，例如舒尼替尼是利用有机合成实现靶向抑制肿瘤细胞生长的创新药物，它独特的化学结构既可以有效阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质，也可以杀死肿瘤细胞的活性，实现病症的缓解，除此之外有机合成技术的市场化运行也使得该药物能够实现大批量生产，从而为新的抗癌药物的研发奠定了基础。

3.3、降糖类新药的研发

降糖药物的研发是人们渴望治疗糖尿病、高血糖等疾病的客观要求，而近年来有机合成技术在降糖类药物研发中的应用，使药物研究逐渐突破传统抑制剂的化学结构，实现了新发展，例如二肽基肽酶4抑制剂是一类基于肠促胰岛素的新型口服降糖类药物，它通过增加内源性胰高血糖素样肽-1以及葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，改善胰腺内造成血糖升高的细胞的功能，同时通过调节胰岛素的敏感性，防止治疗中出现血糖过低的情形，进而实现安全降糖。

3.4、抗病毒类药物的研发

目前导致人类患病的病毒有上百种之多，小到令人难以捉摸的流感病毒，大到令人生畏的“非典”病毒和“埃博拉”病毒，而有机合成技术在传统的抗病毒药物研发中主要针对病毒特有的酶类物质，直接作用于病毒本身，而随着有计划和技术的发展，创新抗病毒药物通过对宿主的免疫系统的影响，遏制病毒的复制，进而阻断病毒的侵袭。

总之，药物的结构不论多么复杂，必先将其划分为几个部分，然后合成为整体。各步中间体仍可按上述原则分步合成。尽量考虑原料省、工艺简、设备要求低一些的路线，便于投产。有机合成药物生产中，技术路线的合适与否对药物的质量、疗效、成本、产量以及环境保护等等一系列方面，都会带来直接的、显著的影响。

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