口服抗凝药在房颤患者中抗凝治疗进展

张康

遂宁市安居区东禅镇中心卫生院 遂宁市 629007

摘要：心房颤动(房颤) 是一种最常见的心率失常，房颤患者一旦发生缺血性脑卒中，其致残率和致死率高，抗凝治疗是预防房颤患者发生脑卒中的最佳手段。传统抗凝药华法林的一些缺陷使其临床应用受到一定限制，从而促进了新型口服抗凝药物达比加群、阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班等的研发。现就口服抗凝药在房颤患者中抗凝治疗的进展做一综述。

关键词：心房颤动 抗凝治疗 新型口服抗凝药物

心房颤动（房颤）是一种最常见的心率失常，其患病率随年龄而增加，而房颤的致死和致残风险主要来源于脑卒中及系统性栓塞等并发症^[1]，其中患者脑卒中率可达正常人的的5倍，约25%的缺血性脑卒中来源于房颤。大量临床证据证明抗凝治疗可以降低房颤卒中风险，抗凝治疗已成为房颤药物治疗的基石。随着医疗水平和生活水平的不断提高，传统的口服抗凝药华法林在实际临床运用中受到限制，近来出现了新型的口服抗凝药，相关临床试验取得了满意的结果。本文对口服抗凝药在房颤患者中抗凝治疗的进展进行综述。

1、房颤患者抗凝治疗指征和出血风险评估

2006版的欧洲心脏病学会（ESC）房颤指南推荐使用CHADS2评分法评估房颤患者卒中和血管栓塞风险，分数越高表示风险越高。2010年欧洲房颤指南认为，CHADS2评分法尚不够全面，在脑卒中和血栓栓塞的危险分层方面引入了新血栓风险评估系—CHA2DS2 -VASc评分^[2]，CHA2DS2-VASC积分≥2分的患者应口服抗凝药物；积分=1分亦推荐服用抗凝药物。新指南在强调抗凝治疗降低卒中危险的建议可用HAS-BLED积分系统进行出血风险评估，避免出血事件造成的不良预后，但HAS-BLED评分不能作为停用抗凝药物的依据^[3]。2014年美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学学会（ACC）/心脏心律学会（HRS）房颤管理指南和2012年ESC房颤指南均推荐使用CHA2DS2-VASc评分法，而2012年加拿大心血管学会（CCS）房颤指南则建议用CHADS2评分法，对出血风险评估方案均采用HAS-BLED评分。

2、传统口服抗凝药-华法林

华法林（warfarin）是迄今为止使用最多的口服抗凝药，它通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性，抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ及Ⅹ，从而达到抗凝的目的。临床研究房颤血栓栓塞的多项一级预防实验的荟萃分析显示，华法林可使房颤患者脑卒中的相对风险降低68%^[4]。华法林抗凝治疗的有效性毋庸置疑，但华法林因其药动学及药效学变化较大，治疗窗窄，需经常进行实验室检测监测INR，发生出血风险大，易受食物及药物的影响，其临床应用受到了限制。

3、新型口服抗凝药

由于华法林具有较多的缺点，人们希望需找能替代华法林的抗凝药。目前研制出的多种新型口服抗凝药（NOACs），主要有两大类：一类是直接凝血酶抑制剂如达比加群；另一类是直接Ⅹａ因子抑制剂如利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班。新型口服抗凝药虽然治疗效果与华法林相当，但有着起效快、治疗范围广、与药物及食物之间相互作用低、出血并发症发生率低等优点；固定剂量即可达到稳定的抗凝效果，个体差异小，无需定期监测凝血功能^[5]。

3.1 达比加群酯

达比加群酯（dabigatran etexilate）为前体药物,口后服经血浆和肝脏酯酶的水解成为其活性形式达比加群，直接抑制游离的和纤维蛋白结合的凝血酶，从而阻断凝血级联反应。肾功能不全可显著增加达比加群血药浓度，肝功能轻度损坏对达比加群的药代动力学影响不大，不需要调整用药剂量^[6]。

PETRO研究^[7]为达比加群的Ⅱ期临床试验，它是第一个评价达比加群酯用于非瓣膜病房颤血栓栓塞预防的试验。结果显示严重出血事件仅限于达比加群300 mg合并阿司匹林治疗组，其发生率显著高于达比加群300mg单药组。与达比加群50 mg组相比，总的出血事件在达比加群300mg组、150mg组显著增加。血栓栓塞事件仅发生于达比加群50mg组。

RE-LY试验^[8]为一随机、公开标记的非劣性研究，研究结果表明:与华法林相比，达比加群150mg每日2次不增加大出血的风险，并可显著降低房颤卒中和血栓栓塞的风险；达比加群110mg每日2次卒中和血栓栓塞发生率相似，但可降低严重出血风险。对RE-LY 试验的亚型进行分析，结果显示对于合并心力衰竭症状的房颤患者，达比加群酯(110mg和150mg，bid)两种剂量组与华法林组比较，其有效性及安全性的比较结果与RE-LY的研究结果一致^[9]。2011年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）指南中建议具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者,达比加群可以做为华法林的替代治疗。

3.2 利伐沙班

利伐沙班（rivaroxaban）是高选择性直接Ⅹａ因子抑制剂，对游离和结合的Ⅹａ因子具有高度选择性和竞争性抑制作用，通过抑制Ⅹａ因子可中断凝血级联反应的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生，进而发挥抗凝作用。利伐沙班约2/3药物通过肾脏，约1/3通过肝脏

^[10]，其与CYP450酶CYP3A4发生相互作用。利伐沙班同时可与糖蛋白P抑制剂相互作用，所以不可与奎尼丁等药物联合应用。在严重肾功能损害患者应慎用。

ROCKET AF研究^[11]是一项在预防房颤患者发生脑卒中方面的随机、双盲、多中心研究，进行了利伐沙班（20mg/d）与华法林（INR2.0～3.0）的比较研究。主要有效性终点为卒中与非中枢神经系统体循环栓塞的复合终点。该试验结果表明，利伐沙班使卒中或系统性栓塞降低的效果不劣于华法林，大出血及临床相关出血利伐沙班与华法林相似，颅内出血利伐沙班比华法林少。Hori等^[12]进行的ROCKET-AF研究的亚组分析显示，在日本人群中，利伐沙班应用于房颤患者的脑卒中及血栓栓塞预防的有效性和安全性，非劣于华法林。

3.3 阿哌沙班

阿哌沙班（apixaban）也是一高选择性直接Ⅹａ因子抑制剂。阿哌沙班生物利用度为60%，不需要生物转化为活性形式。阿哌沙班可通过肾脏、肝脏和肠道多种途径清除。肾脏清除率为25%，肝脏清除也要通过细胞色素P450系统。阿哌沙班不影响膜转运P-gp系统。由于阿哌沙班通过肾脏清除只为25%，因此与利伐沙班相比，肾脏功能不好的患者应优先选择阿哌沙班。

一项双盲、随机、双模拟研究，研究结果显示，对于不宜应用华法林治疗的房颤患者，阿哌沙班在预防脑卒中或系统性栓塞的疗效明显优于阿司匹林，不增加出血风险^[13]。另一项双盲、随机的ARISTOTLE试验，旨在对比阿哌沙班与华法林在房颤患者预防脑卒中或系统性栓塞的效果。结果发现，阿哌沙班组在预防脑卒中或系统性栓塞的疗效优于华法林组，而严重出血及脑出血发生率更明显低于华法林组，为房颤患者提供了更安全便捷的选择^[14]。2012年，AHA建议，对于不适宜华法林治疗的非瓣膜性房颤的患者，可以考虑用阿哌沙班替代治疗。

3.4 依度沙班

依度沙班（edoxaban）是一种新型口服直接凝血因子Ⅹa抑制剂，吸收迅速，食物对药效不产生明显影响。药物1/3通过肾脏排泄，2/3通过粪便排泄。

ENGAGE AF-TIMI 48是一项随机、双盲的临床研究^[15]，旨在比较非瓣膜性房颤患者服用依度沙班或华法林预防血管栓塞事件的疗效；经32个月随访，结果显示依度沙班在房颤患者预防脑卒中和系统性栓塞方面不劣于华法林，且可显著减少出血风险及心血管死亡事件。

3.5 新型口服抗凝药物存在问题

新型口服抗凝药物克服了传统抗凝药物维生素K拮抗剂的缺陷，其起效、失效快，半减期相对较短，食物药物的相互作用较少，可预知剂量-药效关系，且无需定期实验室检测和调整剂量，但新型口服抗凝药的推广仍受到一定的限制。主要表现在：（1）新型口服抗凝药难定期监测抗凝效果。至今对新型口服抗凝药的抗凝效果缺乏有效的监测手段，使其在围术期的应用面临巨大的挑战。（2）新型口服抗凝药物时一旦发生出血目前尚缺乏有效拮抗剂。一些策略可用于新型口服抗凝药相关出血^[16]，如利伐沙班与阿哌沙班可以被活性炭、新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合体提纯物（PCCs）、FⅦa拮抗；达比加群可以被活性炭或血液透析，PCCs或、FⅦ拮抗，但其安全性有待进一步研究。

4、小结

华法林具有较好的老年房颤抗凝治疗效果，且价格低廉，但药物间的相互作用大，出血风险非常高，需进行长期监测INR调整药物的用量。虽然大量新型口服抗凝药的产生，使房颤患者口服抗凝治疗取得了较大进展，但在特殊患者群体中尚缺少剂量应用证据（如肾功能不全、极限体重患者），新型口服抗凝药物较高的医疗费用以及目前尚缺少这些药物的相应拮抗药物等问题，对于使用新型口服抗凝药在不同类型患者中进行长期抗凝的有效性和安全性的研究尚待进一步研究。

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作者简介：主管药师。研究方向：医院药学。电话：[phone]。E-mail: [e-mail]