阿加曲班联合阿司匹林治疗急性脑梗死疗效的研究

范佳叶宏伟温仲民

江苏省常熟市第一人民医院215500

通讯作者：叶宏伟1971年10月科室：急诊icu研究方向：重症神经

摘要：目的探究阿加曲班联合阿司匹林治疗急性脑梗死的有效性、安全性以及其起发病不同时间段使用阿加曲班的临床疗效。方法前瞻性选取我院急诊科2014年1月至2015年9月起发病在4.5~48小时（超过溶栓治疗时间窗）内的急性脑梗死患者100例，将其随机分成两组：对照组和阿加曲班组，并将阿加曲班组患者根据起发病时间段分为A组（4.5~24小时,n=35）和B组（24~48小时,n=15）。对照组实行口服阿司匹林等常规用药，阿加曲班组在常规用药的基础上加用阿加曲班抗凝，分析比较两组患者治疗效果情况及不良反应发生情况。结果1.两组患者治疗均有较好效果，MESSS评分在治疗第7天和第14天均低于治疗前(P<0.01)；阿加曲班组治疗第7天及第14天mRS评分均低于治疗前(P=0.044，0.000)；对照组mRS评分的减低程度未达到统计学差异（P>0.05）；2.阿加曲班组显效率高于对照组(86%vs48%，P<0.01)。3.在阿加曲班组中，A、B两组疗效比较无统计学差异(P>0.05)。4.两组患者均未出现重大出血等重大不良事件。结论：阿加曲班联合阿司匹林治疗部分起发病在4.5~48小时内的急性脑梗死患者有较好的短期临床疗效及安全性。

关键词阿加曲班；急性脑梗死；MESSS评分；mRS评分

【中图分类号】R446【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)08-0097-02

急性脑梗死（ACI）由于其致残的特点严重危害国民健康，限于我国社会民众的重视程度及经济卫生条件限制，绝大部分ACI患者就诊时已超过溶栓治疗时间窗[1]，此类患者中一部分常规疗法效果不佳，可能抗凝治疗更为积极有效。本研究旨在探究阿加曲班联合阿司匹林在超过溶栓治疗时间窗的ACI患者中的疗效及安全性。

1资料与方法

1.1研究对象前瞻性选取2014年1月~2015年9月入住我院急诊科的起发病在4.5~48小时内的部分ACI患者。排除标准：（1）TIA患者；（2）有严重心、肝、肾及血液疾病患者；（3）出血风险大的大面积脑梗死、脑栓塞患者（GCS<8分，或CT提示梗死范围大于1/3大脑半球）；（4）存在颅内病变如脑炎、脑肿瘤等影响神经功能评分者；（5）一周内应用过溶栓制剂、抗凝剂。共100例患者纳入研究，其中男58例，女42例，年龄为46-107岁，平均（68±11.86）岁。

1.2方法将其随机分为对照组和阿加曲班组，并将阿加曲班组患者根据起发病时间段分为A组（4.5~24小时,n=35）和B组（24~48小时,n=15）。两组患者入组时在性别、年龄、基础健康状态、初始MESSS评分、mRS评分[2]等指标上的差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

对照组：患者给予拜阿司匹林100mg口服，每天一次；瑞舒伐他汀20mg口服，每晚一次；丹参酮2A注射液60mg静滴，每天一次；其余常规药物对症支持治疗。

阿加曲班组：在对照组用药的基础上加用阿加曲班，具体剂量为：疗程第1天及第2天，予以2.5mg/h的速率静脉持续泵注阿加曲班，每日总量60mg。疗程的第3-7天，以3.33mg/h的速率静脉泵注阿加曲班，每日两次，每次10mg。

两组均连续治疗7天后停止静脉用药，后予口服拜阿司匹林、瑞舒伐他汀续贯治疗，分别在治疗前，治疗第7天，治疗第14天记录MESSS、mRS评分等指标，并观察两组患者不良反应情况。对于阿加曲班组患者，分别记录抗凝前及抗凝后6小时、24小时、7天后的部分活化凝血活酶时间（APTT）。

1.3疗效标准治疗有效率、显效率评价：依据治疗后第14天MESSS评分的改善程度评价其疗效：MESSS评分减少18%以上则判定为治疗有效，MESSS评分减少46%以上则判定为治疗显效。并在试验期间仔细观察受试者有无头昏、头痛、乏力、恶心、呕吐、厌食、腹泻、黑便、呕血、皮疹、血尿、咳血、皮肤出血点、颅内出血等不良反应发生情况。

1.4统计学处理：

采用统计软件SPSS17.0对数据进行结果分析。定量指标以均数±标准差(±s)表示，采用单因素方差分析或非参数检验；样本率比较用检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1MESSS评分、mRS评分比较

两组患者治疗均有较好效果，MESSS评分在治疗第7天和第14天均低于治疗前，差异存在统计学意义(P<0.01)，mRS评分在阿加曲班组患者中治疗第7天及第14天也均低于治疗前，差异存在统计学意义(P=0.044，0.000)；而对照组mRS评分的减低程度未达到统计学差异（P>0.05），未如阿加曲班组明显。（表1）

2.2治疗有效率、显效率及不良反应发生率比较

阿加曲班组有效率98%，对照组有效率90%。两组之间比较统计学无差异（P=0.126）。阿加曲班组显效率86%，对照组显效率48%。两组之间比较差异具有统计学意义(P<0.01)。显示阿加曲班组症状改善的程度优于对照组。在治疗过程中，17例患者出现不良事件，其中阿加曲班组9例、对照组8例。其中头昏3例、头痛3例、发热3例、恶心3例。阿加曲班组发生一过性牙龈出血1例、面色潮红1例、一过性镜下血尿1例；对照组出现新发失眠1例,皮肤瘙痒1例。阿加曲班组未出现胃肠道出血、咳血、颅内出血及皮肤出血点等明显出血事件，入组患者未有因不能耐受或死亡退出研究。两组间不良事件的发生率比较无统计学差异（P>0.05）。（表2）

2.3阿加曲班A、B组疗效比较

比较不同起发病时间段的两组患者A组（4.5~24小时）和B组（24~48小时），结果显示两组间疗效比较无统计学差异(P>0.05)。所有阿加曲班组APTT均明显延长，达到正常值的1~2.5倍。停药后很快恢复到正常水平。（表3、表4）

3讨论

急性脑梗死（acutecerebralinfarction，ACI）是一种多发病、常见病，严重危害国民健康。在超过溶栓治疗时间窗后的治疗方法中，抗凝治疗是目前研究的重点。阿加曲班是日本三菱化学首先研发合成[3]，应用于ACI的治疗，获得满意疗效。日本指南也推荐将其应用于直径大于1.5cm的急性脑梗死患者。阿加曲班是直接凝血酶抑制剂[4]，分子量小，起效快速、抗凝效果显著，其与凝血酶形成可逆性结合[5]，清除半衰期短，故安全性好。既能与溶解于血液中的凝血酶相结合，还可穿过纤维蛋白栅栏作用于与血凝块相结合的凝血酶[6]，发挥抗凝作用。多项临床试验[7]证明，阿加曲班对血小板计数无影响，但可抑制血小板的聚集，还可以减少缺血半暗带内部继发的微血栓形成，从而缩小缺血半暗带的范围，起到促进神经功能恢复的作用。NishiR等[8]曾对穿支动脉病变的急性脑梗死患者进行阿加曲班联合阿司匹林、氯吡格雷联合治疗与单纯阿司匹林、氯吡格雷抗血小板凝聚治疗进行比较，同样观察到联合阿加曲班组取得更好的疗效，与本研究结果相似。本研究中阿加曲班组50例患者无1例发生颅内出血及身体其他部位严重出血事件，两组不良事件的总发生率无差异(P>0.05)。通过监测APTT发现无1例患者出现APTT严重延长大于3倍的情况。此结果证实静脉应用阿加曲班联合口服阿司匹林具有较好的安全性，且其出血风险可以通过APTT监测控制。下一步研究需要延长随访时间，观察阿加曲班治疗急性脑梗死的远期疗效。同时本研究尚未对急性脑梗死进行具体的病因分析和具体病变部位分析，相关方面的分析可作为进一步研究的方向。

参考文献

[1]吴伟,张庆英,吴育彬,等.急性脑梗死超早期溶栓治疗的临床疗效及卫生经济学评价[J].中国全科医学,2013,16(12):1366-1368.

[2]MascitelliJR,WilsonN,ShoirahH,etal.Theimpactofevidence:evolvingtherapyforacuteischemicstrokeinalargehealthcaresystem.JNeurointervSurg,2016,8:pii:neurintsurg-2015-012117.

[3]BaettigU,BrownL,BrundishD,DellC,FurzerA,GarmanS,JanusD,KanePD,SmithG,WalkerCV,CockcroftX,AmblerJ,MitchelsonA,TalbotMD,TweedM,WillsN.Thedesignandsynthesisofthrombininhibitors:analoguesofMD805containingnon-polarsurrogatesforarginineattheP1position.BioorgMedChemLett.2000Jul17;10(14):1563-6.

[4]FujimoriY,WakuiM,KatagiriH,OhiraK,ShimizuN,MurataM.Evaluationofanticoagulanteffectsofddtotheirectthrombininhibitors,dabigatranandargatroban,basedontheLineweaver-BurkplotapplieClaussassay.JClinPathol.2016Jan11.pii:jclinpath-2015-203533.doi:10.1136/jclinpath-2015-203533.[Epubaheadofprint]Noabstractavailable.

[5]KimSC,TranN,ScheweJC,BoehmO,WittmannM,GraeffI,HoeftA,BaumgartenG.Safetyandeconomicconsiderationsofargatrobanuseincriticallyillpatients:aretrospectiveanalysis.JCardiothoracSurg.2015Feb7;10:19.doi:10.1186/s13019-015-0214-0.

[6]JeskeWP,FareedJ,HoppensteadtDA,LewisB,WalengaJM.Pharmacologyofargatroban.ExpertRevHematol.2010Oct;3(5):527-39.doi:10.1586/ehm.10.53.Review.

[7]李静.阿加曲班对急性脑梗死患者血小板功能的影响研究[D].山西医科大学,2011.

[8]NishiR,ManoT,KobayashiY,etal.Argatroban,Aspirin,andClopidogrelCombinationTherapyforAcutePenetratingArteryInfarction:APilotStudy.BrainNerve,2016,68(2):181-9.