舒尼替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效的meta分析

俞婷婷韩志刚单莉

新疆医科大学附属肿瘤医院内一科

通信作者：单莉

【摘要】目的：系统评价舒尼替尼治疗晚期非小细胞肺（non–small-celllungcancerNSCLC)的有效性。方法：电子检索PubMed,ISIWedofScience,CNKICochraneLibrary，EMbase，万方数据库，CBMdisc等数据库，对符合纳入标准的随机对照试验(RCT),采用RevMan5.20软件进行Meta分析。结果：在所有入选的文献当中，舒尼替尼单用或联合化疗药物/靶向药物治疗晚期NSCLC能提高客观缓解率，且无进展疾病的生存时间及生存时间中位数较未使用舒尼替尼组长。结论舒尼替尼单用或联合其它药物治疗NSCLC的疗效有一定优势。

【关键词】舒尼替尼;非小细胞肺癌；疗效；Meta分析

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，它的发病率和病死率近年来均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位，女性肺癌的发病率也逐年升高，严重威胁全世界人民的健康和生命。根据我国流行病学调查结果显示，肺癌死亡率在最近的二十年里增加了将近1.5倍，是所有肿瘤中增长最快的[1-3]。近几年，随着TKI药物的发展和临床应用，使得晚期NSCLC患者的生存得到了明显改善，生活质量显著提高，然而针对常见肺癌的驱动基因如EGFR,ALK等的靶向药物，维持时间短，中位时间在6-8个月，绝大多数病人都会出现药物的耐药，针对肺癌常见突变基因的分子靶向药物的耐药性问题，已经成为限制药物疗效和患者总生存率(OS)进一步提高的瓶颈，而如何解决靶向药物耐药问题和寻找新的肺癌驱动基因已成为分子靶向治疗领域研究的热点。

苹果酸舒尼替尼，是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(receptortyrosinekinaseinhibitor,rTKI)。具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用。该药发挥抗癌作用的靶点包括：PDGFR(PDGFRα和PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3,CSF-1R,kit和ret。该药的已在包括肾细胞癌、胃肠道间质瘤、软组织肉瘤、甲状腺癌中证实了其的抗肿瘤，已有试验证实，舒尼替尼对包括H226NSCLC在内的多种肿瘤的细胞株有抑瘤作用[4]。本文的研究目的是运用meta分析对舒尼替尼治疗晚期NSCLC的随机对照试验进行综合分析，为晚期NSCLC治疗提供依据。

1资料与方法

1.1研究对象：经细胞学或病理确诊的IIIB~IVNSCLC患者，年龄>18岁，预期寿命>12周。肝肾功能、血液学、心电图无明显异常者。年龄、人种和所在地区不限。排除标准有严重心、肝、肾等疾病；同时患有其它恶性肿瘤患者。

1.2干预措施：试验组予以不同剂量舒尼替尼单独或联合其它化疗药物/靶向药物，对照组予以其它化疗/靶向/安慰剂方案治疗。

1.3主要结局指标：客观缓解率（0RR)、中位无进展生存期（PFS)、总生存率(OS)、疾病控制率(DCR)，1年无进展疾病的生存率（1yearPFSrate）。

1.4质量评价：按照Jadad评分评价随机对照研究的质量，由两位独立的评价员对纳入研究的随机、盲法设置、统计分析等进行质量评价，计分：1分-5分，1分-2分为低质量的文献，3分-5分为高质量的文献。

1.5检索策略：按Cochrane协作网肺癌研究组的要求制定检索策略。两名研究人员独立通过浏览文题及摘要，选择与本文研究内容相关的文献，然后查找并阅读全文，根据纳氡曜迹晕南椎难芯可杓啤⒀芯慷韵蟆⒎肿榍榭觥⒏稍ご胧┘肮鄄熘副杲徊浇衅兰凵秆∈匝椤＝徊婧硕院螅缬龅秸槲侍庠蛲ü致劢饩龌由第三位研究者决定。

1.6统计学分析：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.20软件进行Meta分析，首先分析纳入研究间的统计学异质性，同时采用I2对异质性进行定量分析，当P>0.05,I2<50%时，可认为研究结果同质，采用固定效应模型分析。当P<0.05，I2>50%时，则认为研究结果间的统计学异质性较大，进一步分析异质性产生的原因，若无明显临床异质性，可采用随机效应模型进行Meta分析。

2结果

2.1文献检索结果及纳入文献基本特征文献检索最初获得英文文献235篇，经仔细阅读文题，摘要及全文后，最终纳人9篇RCTs[5-13],共1537例患者，均为英文文献。具体检索流程见图1，文献具体情况见表1。

讨论

本文运用meta分析对舒尼替尼治疗晚期NSCLC的随机对照试验进行综合分析，系统地评价了舒尼替尼的治疗晚期NSCLC的有效性。目前NSCLC治疗的常规药物：包括多西他赛、吉西他滨、TKI药物（吉非替尼/厄洛替尼），培美曲塞等，他们的单药ORR为6.9%-11%左右，OS均在5.5-7.5个月，而单独使用舒尼替的疗效与上述药物相当。而联合用药的结果显示，对比单用一种其它靶向药物或化疗药物而言，联合使用舒尼替尼可相对映ぜ膊PFS和OS，达到短期效应，但最终可能由于后续治疗的原因，总体生存没有明显差异，因此找到多靶点药物的适合人群显得尤为重要。

本研究纳入的9项研究，各研究间尚存在一定的异质性，容易产生文献选择偏倚。且所入选的均为国外文献，可能会产生发表偏倚。因此，希望今后的在开展有关婺崽婺嶂瘟仆砥NSCLC相关的随机对照研究时，严格随机、双盲，并能进一步报道失访及出组病例的实际原因及后续治疗，以期进一步提高研究质量和说服力，使研究结诱媸涤行А

目前舒尼替尼在NSCLC治疗上初步显示了一定的疗效，但却并未得到一致的认可，这主要与目前关于舒尼替尼的临床试验还比较少且多数试验设计有缺陷，因此有待于更嗌钊搿⑾钢隆⑷娴牧俅彩匝椤；诜伟┣虻陌邢蛑瘟埔殉晌NSCLC的发展所驱，如何选择适合的病人，给药剂量与时间的选择，是否与化疗/靶向药物联合，如何有效的降低舒尼替尼的毒性反应，进一步提高患者对治疗的依从性，还待进一步探索及临床经验的累积，总之，舒尼替尼在治NSCLC上仍需要进一步大样本的III期临床试验来提供更加可靠的数据。

参考文献

[1]Lamouille?S,?Xu?J,Derynck?R.Molecular?mechanisms?ofepithetlialmesenchy-maltransition[J].?Nat?Rev?Mol?Cell?Biol,?2014,15(3):178-96

[2]周有尚.肺癌[M].北京:人民卫生出版社,1980:148-174

[3]李连弟,鲁凤珠,张思维,等.中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析[J].中华肿瘤杂志,1997,19(1):3-9