血清骨保护素高水平持续时间与急性脑梗死严重程度及其预后相关性分析

刘慧1,2，姚晓濛1，高红安1，王彦喆1，唐菱1，何志义1*

1.中国医科大学附属第一医院神经内科辽宁沈阳110001

2沈阳医学院附属中心医院神经内科辽宁沈阳110024

摘要：目的：探讨急性脑梗死患者血清骨保护素（OPG）高水平持续时间与梗死严重程度及预后相关性分析。方法：选取2016年8月至2017年10月在沈阳医学院附属中心医院神经内科住院的急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）患者108例为病例组，选取同时期健康体检者30例为对照组。病例组于入院第1、7、14天，对照组于体检当日，采取静脉血5毫升，采用ELISA法检测血清骨保护素水平。在病例组中分析血清骨保护素水平与NIHSS评分、脑梗死部位、梗死面积大小及预后mRS的相关性。结果：病例组入院第1、7、14天血清骨保护素水平分别为553.44±34.49、478.67±27.36、431.18±24.36pg/mL，与对照组65.71±7.77pg/mL相比，其水平均高于对照组（P<0.05）。病例组入院第1、7、14天血清骨保护素水平与NIHSS评分均呈正相关；血清骨保护素水平与急性脑梗死面积呈正相关；血清骨保护素高水平持续时间与梗死面积大小呈正相关；血清骨保护素高水平持续时间与脑梗死不良预后呈正相关；结论：血清OPG水平与急性脑梗死的严重程度，功能预后不良呈正相关，OPG是急性脑梗死神经功能预后的潜在生物学标志。

关键词：骨保护素；急性脑梗死；NIHSS评分

急性脑梗死（Acutecerebralinfarction，ACI）是一种由于各种原因造成的动脉狭窄或闭塞引起的突发脑血液循环障碍性疾病[1]。其表现为一过性或永久性的神经功能障碍，有着极高的致死率和致残率，给社会及家庭造成极大的困扰和负担。因此，发现并研究与急性脑血管病有关的风险因子、早期评估脑梗死严重程度及预后已成为近年来的研究热点。

动脉粥样硬化是长期慢性炎性的病理过程，也是脑梗死的重要发病机制。血清骨保护素（OPG，Osteoprotegerin）是一种分泌型糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（tumormecrosisfactor，TNF）受体超家族成员，是调节骨代谢的重要因子[2]，是一个在血管钙化、动脉粥样硬化过程中发挥复杂作用的因子[3]。

本研究拟进一步比较分析患者血清OPG水平与急性脑梗死严重程度及预后相关性，以期评价血清护骨素在急性脑梗死患者的临床评估实际意义。

1.资料与方法

1.1一般资料：

病例组：选择2016年8月至2017年10月在沈阳医学院附属中心医院神经内科病房住院的首次发作的急性脑梗死患者108例，均符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014年制定的急性脑梗死诊断标准，并经头颅MRI和/或CT证实。对照组年龄、性别、高血压患病率、血脂异常、糖尿病、颈动脉狭窄患病率与病例组比较情况具体详见表1。所有正常对照均排除既往脑卒中病史、近3个月有脑病外伤史、患有严重心、脑、肝、肾、感染性疾病；自身免疫性疾病及血液病、肿瘤疾病的患者。研究经过沈阳医学院附属中心医院伦理委员会通过，所有受试者均签署书面的知情同意书。

表1

注：P＜0.05认为有统计学差异。

1.2方法

实验组在入院第1、7、14天采集静脉血5毫升，对照组在体检当日采集静脉血5毫升，采用ELISA法检测所有受检者的血清血清骨保护素水平。

实验组患者采用NIHSS评分进行神经功能缺损评分，急性脑梗死实验组按牛津郡社区卒中计划（oxfordshirecommunitystrokeproject，OCSP）分型标准，分为完全前循环梗死（totalanteriorcirculationinfarct，TACI）、部分前循环梗死（partialanteriorcirculationinfarct，PACI）、后循环梗死（posteriorcirculationinfarct，POCI）、腔隙性脑梗塞（lacunarinfarct，LACT）；同时测量病灶的最大层面的长径，将病例组分为3组：大梗死组（最大直径≥5cm）、中梗死组（5cm＞最大直径≥3cm）及小梗死组（最大直径＜3cm）[4]。对病例组随访3个月，期间进行改良Rankin量表（mRS）评分，将病例组分为预后良好组（mRS≤2分）和预后不良组（mRS>2分），比较两组患者血清血清骨保护素水平的差异。

2．结果

2.1病例组与对照组血清骨保护素水平比较

从表2可以看出，AC组与对照组入院第1、7、14天血清骨保护素水平差异有统计学意义。与对照组比较，急性脑梗死患者不同时间点血清骨保护素水平均高于对照组血清骨保护素水平（即P＜0.05）。

表2.

注：取入院第一日OPG水平及NIHSS评分进行比较。a：预后不良与预后良好组比较，P＜0.05。

3．讨论

既往研究显示，血清OPG在调节血管细胞凋亡、骨化、血管壁功能及免疫炎症方面有着广泛的生物学效应[5]。OPG是一种可溶性分泌蛋白质和诱饵受体，OPG可以减少核因子（NF）-kB及其配体的受体激活剂信号，增加缺血后的炎性反应[6]。炎症在动脉粥样硬化中发挥重要作用，而动脉粥样硬化正是产生急性脑梗死的主要病因之一。产生该试验结果的机制可能是，血清高浓度血清OPG能促进动脉粥样硬化的进展和动脉斑块的不稳定性[7]，当急性梗死发生后，动脉斑块破裂，吸引大量的炎性因子聚合，粒细胞表达可激活RANK（receptoractivatorofNF-KbRANK）系统，RANK系统被激活后表达大量的树突T细胞，T细胞接受抗原刺激后可分泌过量的细胞因子，发挥放大了炎症反应的副作用。

骨保护素一直被视为调节骨代谢的标志物之一，与骨质疏松管血密切，但近年来多项研究成果显示，其不仅参与骨代谢，而且与糖代谢、脂代谢、冠状动脉动脉硬化、心肌梗死、脑梗死的发生发展有密切关系。Ahmed[8]等的研究证实，糖尿病患者血清OPG水平较正常对照组人群明显升高，而且血清OPG水平与胰岛素敏感性、血糖控制水平及糖化血红蛋白水平显著相关；Tavintharan等[9]研究发现高血清OPG水平与脂代谢综合征有关，在排除了年龄、性别、种族、血糖和微血管并发症的影响后，OPG可作为脂代谢综合征的独立预测因子。

本实验在以往实验的基础上，观察了血清OPG水平随发病时间变化的趋势，旨在更近一步明确血清OPG水平与急性脑梗死严重程度及预后的相关性。

与以往实验不同，本次实验发现血清OPG随时间的推移，根据其血清浓度可反映急性脑梗死与预后之间的关系。为急性脑梗死的治疗及预后评估提供了理论依据。

本实验局限性在于研究时间跨度较小，临床样本量较少，虽证明了急性脑梗死患者血清护骨素高水平持续时间与脑梗死面积大小呈一定相关性，但具体回落时间节点尚需进一步试验才可更加明确，可作为日后研究的方向。

参考文献：

[1]GregoireSM，ChaudharyUJ，BrownMM，etal.TheMicrobleedAnatomicalRatingScale（MA-RS）：reliabilityofatooltomapbrainmicrobeads[J].Neurology，2009，73（21）：1759-1766.

[2]DeVoogdFA，GearryRB，MulderCJ，elal.Osteoprotegerin；Anovelbiomarkerforinflammatoryboweldiseaseandgastrointestinalcarcinoma[J].JGastroenterolHepatol，2016，31（8）：1386-1392

[3]徐美林，张晓燕，张超，等.血清骨保护素与冠状动脉病变程度的干洗研究[J].中华临床医师杂志，2012，13：3522-525

[4]刘丹，陆丽丽，张伟，等.髓样细胞触发受体样转录因子-1与急性脑梗死的相关研究[J].中风与神经疾病杂志，2017，34（6）：516-518.

[5]SchoppetM，PreissnerKT，HofbauerLC.RANKligandandosteoprotegerin：paracrineregulatorsofregulatorsofbonemetabolismandvascularfunction[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2012，22（4）：549-553

[6]ShimamuraM，NakagamiH，OsakoMK，etal.OPG/RANKL/RANKaxisisacriticalinflammatorysignalingsysteminischemicbraininmice[J].ProcNatlAcadSciUSA，2014，111（22）：8191-8196.

[7]DavaineJM，QuillardT，ChatelaisM，etal.BoneLikeArterialCalcificationinFemoralAtheroscleroticLesions：PrevalenceandRoleofOsteoprotegerinandPericytes[J].EurJVascEndovascSurg，2016，51（2）：259-267

[8]AhmedMB，IsmailMI.Relationofosteoprotegerinvisfatinandghrelinmetabolicsyndromeintype2diabeticpatient[J].IntJHealthSci（Qassim），2015，9（2）：127-139

[9]TavintharanS，PekLT，LiuJJ，etal.Osteoprotegerinisindependentlyassosciatedwithmetabolicsyndromeandmicrovascularcomplicationsintypewdiabetesmellitus[J].DiabVascDisRes，2014，11（5）：3359-362