瑞舒伐他汀钙片在中国健康受试者体内的药代动力学研究

余巍王德荣胡登希李佳

九〇三医院四川绵阳621700

摘要：目的：对瑞舒伐他汀钙片在中国健康受试者体内的药代动力学进行研讨。方法：随机将服用瑞舒伐他汀钙片的18名中国健康受试者分为三组，分别给予每组患者5、10、20mg的瑞舒伐他汀钙片，将三组结果进行对比分析。结果：患者治疗8天后，3组患者血液中瑞舒伐他汀浓度呈线性相关，差异显著，有统计学意义（P＜0.05）。结论：当中国健康受试者口服给药剂量为5～20mg时，瑞舒伐他汀钙片在其血液中具有线性药代动力学特征。

关键词：瑞舒伐他汀钙片；药代动力学；液相色谱-质谱联用法

[Abstract]Objective：TostudythesubjectsinChinaRosuvastatinCalciumTabletshealthpharmacokinetics.Methods：18ChinahealthysubjectswererandomlypidedintothreegroupswithRosuvastatinCalciumTablets，theRosuvastatinCalciumTablets5，10，20mgweregiventoeachgroup，thethreegroupswerecompared.Results：after8daysoftreatment，3groupsofpatientsinthebloodofrosuvastatinconcentrationshowedalinearcorrelation，significantdifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）.Conclusion：whenChinahealthysubjectsweregivenorallyatdosesof5~20mg，RosuvastatinCalciumTabletsintheirbloodhaslinearpharmacokineticsKineticcharacteristics

[Keywords]RosuvastatinCalciumTablets；pharmacokinetics；liquidchromatography-massspectrometry

瑞舒伐他汀钙片是一种治疗高胆固醇和心血管疾病的新型药物，可以有效降低人体内升高的LDL-胆固醇、总胆固醇和甘油三酯以及升高的HDL-胆固醇。瑞舒伐他汀钙片作为一种新型药物在国内未见广泛使用和报道[1]，但国外使用率极高，由国外文献报道可看出，相比于其他药物瑞舒伐他汀具有很好的药物动力学特性，具有起效快，副作用小[2]，不与其他药物相互作用的优点。本文通过液相色谱-质谱联用法测定中国健康受试者血液内瑞舒伐他汀的浓度，从而评侧瑞舒伐他汀钙片在中国人体内的药代动力学特征，结果研讨如下。

1资料与方法

1.1一般资料

研究对象为自愿接受瑞舒伐他汀钙片药物实验的18例中国健康受试者，所有受试者自愿签署知情同意书，无药物过敏史、吸烟史、酗酒史等，并排除了合并其他疾病的患者（如恶性肿瘤患者，其他消化道疾病患者，泌尿系统疾病患者等）。在随机情况下将受试者分成了三组，每组各6人。受试者年龄在23～35岁，受试者的平均年龄（27±6.9）岁。男性受试者9人，男性受试者的身高在173~180厘米，平均身高（176±1.7）厘米，体重72~80千克，平均体重为（76±2.1）千克；女性受试者9人，女性受试者的身高在162~170厘米，平均身高（166±1.5）厘米，体重55~64千克，平均体重为（59±1.9）千克，分析受试者血液内的药物浓度。

1.2方法

所有受试者应确保其无食物、药物过敏史、无吸毒以及精神病史，1个月前均未服用过药物，饮食需清淡，心率、脉搏、血压等生命体征稳定并确认无任何疾病后开始进行实验。（1）受试者开始治疗前给予降胆固醇饮食方案，告知其清淡饮食，并在服药期间保持对饮食的控制，瑞舒伐他汀使用时应根据患者不同的胆固醇水平，心血管危险发生率以及生命体征制定不同的的治疗原则。本产品药物为口服药物，实验第一天上午8点，医务人员嘱咐受试者口服按照规定制定的初始剂量的5mg瑞舒伐他汀，切记需空腹服下。从实验第四天开始受试者每天空腹服下相同剂量的瑞舒伐他汀钙片，需持续服药7天。需注意的是，每天患者服药2小时以后才可喝水，4小时以后才可进食规定的饮食。受试者应在药物实验期间统一饮食、切忌服药期间喝酒吸烟。实验期间医护人员应密切注意患者的生命体征，防着受试者因药物的不良反应而出现生命危险。（2）血液的采集与分离，医务人员分别在受试者服药前和服药后的0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、15小时、24小时、48小时、72小时采集患者的上肢静脉血的血液样本5ml，加入肝素抗凝，用离心机（3000r·min）将血浆分离，血浆分离后放于零下20℃的无菌箱保存。然后取样本为0.5ml的血浆放置于具塞离心管中，再加入100μL盐酸溶液0.2mol·L-1，酸化血浆样本，将盐酸溶液与叔丁基甲醚漩涡式混匀3min，再次用离心机离心10min，分离上层的有机溶液至于室温中N气吹干，残留物融于0.2ml有机溶液中，取20ul液体备用检测。（3）选用流动相为甲醇，水，甲酸，流速为0.15ml/min，50mmx2mm的色谱柱分析仪，选用5000v电压温度35℃的电喷雾离子源。（4）制备标准曲线，选取0.5ml的标准血浆溶液，对应瑞舒伐他汀钙为0.05、0.1、0.2、0.5、1、2、5、10μg/L，记录下色谱图，待测的瑞舒伐他汀钙浓度为横坐标，取标准系列血浆样本0.5mL，以待测物与内标的峰面积比值为纵坐标，线性回归，得回归方程：Y=0.329X+0.0139，r=0.9982，检测的最低浓度为0.05μg·L-1。（5）精密度和准确度的测定，制备（0.1，1，10μg·L-1）瑞舒伐他汀低、中、高3个质量浓度的QC，6个样本，连续测定4天后，和标准曲线同时进行，计算的QC样品浓度，与配制的浓度对照，测定的日间精密度RSD为9.8%，6.4%，3.6%；日内精密度RSD为9.5%，6.1%，7.1%。（6）回收率试验，制备好3个质量浓度的瑞舒伐他汀后，比较提取后的样品与未提取的标准溶液的峰面积，计算提取回收率，为（91.2±8.1）%，（91.3±5.1）%和（89.3±4.6）%（n=6）。

1.3观察指标

受试者服药后，观察其血液中瑞舒伐他汀钙片的浓度

1.4统计学处理

所有数据准确无误的用上海中医药大学药物临床研究中心设计的DAS2.0软件进行处理。测定溶液的cmax，tmax.

2结果

3讨论

瑞舒伐他汀钙片是一种治疗原发性高脂血症、心血管疾病的新型药物，其可以有效降低LDL-C/HDL-C、总胆固醇/HDL-C、非HDL-C/HDL-C以及ApoB/ApoA-I的比值[3]，但此药物多用于国外疾病的治疗，中国还未普遍使用，因此本文就瑞舒伐他汀钙片在中国人体内的药物动力学进行探讨研究[4]。瑞舒伐他汀钙片是一种具有选择作用、竞争作用，有较高的肝脏摄取率的还原酶抑制剂HMG-CoA[5]。HMG-CoA还原酶是一种限速酶，主要限制3-羟-3-甲戊二酰辅酶A转变成甲羟戊酸，而甲羟戊酸为胆固醇的前提物质[6]。瑞舒伐他汀可以增加肝脏表面LDL受体数量，从而增L吸收和分解LDL的能力，同时肝脏VLDL合成，有效减少VLDL和LDL的总颗粒数[7]。

瑞舒伐他汀钙片主要被肝脏摄取，其血浆蛋白结合率可高达90%，在服药5小时候浓度达到高峰[8]。瑞舒伐他汀抑制还原酶HMG－CoA的活性，从而在肝细胞内发生有限代谢[9]。瑞舒他汀钙片主要通过肝脏代谢，其余的通过尿液排出。虽然不良反应发生率较低，但会导致内分泌失调，头痛、头晕、便秘、恶心、腹痛等症状，偶尔可见瘙痒、皮疹、荨麻疹，需注意的是对瑞舒伐他汀过敏者、各种原因不明的血清转氨酶升高以及超过3倍以上者，严重肾功能损害的人、妊娠期间、哺乳期间以及怀孕的孕妇禁用[10]。由结果可看出，瑞舒伐他汀钙在受试者体内的药动力学呈线性相关，单次给药后，tmax中位值的范围在2.5－5小时，随后呈指数降低。半衰期（t1/2）为11至12小时左右。多次给药的第3天，血药浓度达到稳态。多次给药后的药物蓄积很少，且与剂量无关。

总之，瑞舒伐他汀钙片对受试者有较强的亲和力，可以有效调节血脂浓度，有利于高血脂患者降低血脂，减少心血管疾病的发生，具有实用价值，完全可以进行普及。

参考文献：

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[3]秦璟.国产与进口瑞舒伐他汀钙片在健康人体的药代动力学及生物等效性[J].中国卫生产业，2014（09）：62-63.

[4]孙亚欣，邱枫，赵明明，等.瑞舒伐他汀钙胶囊和片剂在健康人体内药动学和生物等效性研究[J].中国药师，2015（02）：190-193.

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[6]蒲俊，胡厚祥.瑞舒伐他汀钙对冠心病伴高脂血症患者的价值[J].中国保健营养，2017，27（9）.

[7]邵蓉，楼洪刚，阮邹荣，等.UPLC-MS/MS法测定人血浆中瑞舒伐他汀的浓度及人体生物等效性研究[J].中国临床药理学与治疗学，2016，21（2）：203-209.

[8]邵蓉，楼洪刚，阮邹荣，等.UPLC-MS/MS法测定人血浆中瑞舒伐他汀钙的浓度及人体生物等效性研究[C]//浙江省毒理学会学术年会.2015.

[9]荆珊，孙宁玲，李小鹰，等.瑞舒伐他汀钙治疗原发性高胆固醇血症的有效性和安全性[J].中国新药杂志，2013（8）：937-940.

[10]张金梁，商建园，潘春苗，等.瑞舒伐他汀钙治疗原发性高胆固醇血症的有效性和安全性II期临床试验[J].上海医药，2012，33（11）：22-25.