共生微生物与食物过敏

张慧

张慧

天津市儿童医院急诊内科天津300074

摘要：食物过敏是一种常见疾病，在过去的二十年中其患病率明显增加，这表明环境对易感性产生了重要影响。研究发现生产方式、宠物接触，以及饮食习惯等是影响食物过敏重要风险因素，同时这些因素对肠道菌群的构成有显著影响，而肠道菌群在形成免疫系统方面起着至关重要的作用。最近的研究已经开始聚焦于这些肠道共生微生物在食物过敏发展中的作用，一些动物模型的研究明确显示肠道共生微生物的组成与食物过敏有密切相关性，如梭状芽孢杆菌有助于防护食物过敏。未来的挑战是识别可用于预防或治疗食物过敏的共生微生物。

关键词：共生微生物食物过敏肠道微生物群

一、肠道微生物组成和食物过敏

据估计，人类肠道内的微生物数量多达100万亿，粗略估计，微生物群包含的基因数量比人类基因组中编码的要多150倍[1]。多细胞动物和人体微生物之间古老的共生关系已经将我们的免疫系统进化成现在的状态[2]。尽管微生物群的组成从婴儿期到成年期有了很大的变化，但大部分的生物体来自于四种类群：放线菌门，拟杆菌门，厚壁菌门和变形菌门[3]。Yatsunenko等人利用从不同地理种群的粪便样本采集的16SrRNA数据，表明在生命的前3年，人类肠道微生物的组成差异最为显著[4]。婴儿微生物组的成熟主要是由于停止母乳喂养，微生物成熟率受环境因素的影响，并被认为是影响健康的关键因素[5]。因此，婴儿胃肠道的微生物组成是高度动态的，这增加了研究微生物组成对健康结果的影响的复杂性。

食物过敏是一种早期发病的疾病。一项研究早期食物引入对食物过敏的影响的研究发现，婴儿在4个月大的时候就会对鸡蛋或花生产生敏感和临床反应[6，7]。因此，食物过敏的环境风险因素很可能在产后或子宫中就开始起作用。与食物过敏风险相关的因素包括：出生方式、母乳喂养、有同胞的哥哥或姐姐、早期的日托，以及对皮毛宠物的接触[8]。这些发现支持卫生假说，认为在早期生活中缺乏适当的微生物暴露会增加罹患变应性疾病的风险。研究发现，这些因素中的每一个都会个别地改变肠道微生物群的组成[8]。Ling等人使用16SrRNA测序来研究儿童食物过敏（n=17，IgE介导的食物过敏，n=17，非IgE介导的食物过敏）和健康对照组（n=45）之间微生物成分的差异，研究发现在微生物多样性方面没有差异，但在IgE介导的食物过敏的婴儿中，梭状芽孢杆菌和厌氧菌的水平升高，拟杆菌属的水平降低，此外，梭状芽胞杆菌的水平与IgE水平相关[9]。同样采用16SrRNA测序法对加拿大婴儿群体的肠道菌群进行检测，M.B.Azad等人发现，12个食物敏感的婴儿，粪便中肠杆菌含量增加，拟杆菌含量较少[10]。

二、肠道菌群对食物过敏实验模型的影响

与其他过敏性疾病相比，目前评估共生微生物对食物过敏影响的临床研究文献较少，大部分研究都是用小鼠模型进行的。无菌和抗生素治疗的小鼠，它们被重组为具有良好特征的肠道微生物群模型，广泛用于此类研究。对小鼠的抗生素治疗已被证明可以增加小鼠对花生过敏的敏感性，其花生特异性IgE和IgG水平显著增加，提示肠道菌群对食物过敏有抑制作用[11]。对无菌小鼠进行了特异性的定殖，以确定菌群的抑制成分，拟杆菌不能减少花生过敏反应，然而，对梭状芽孢杆菌的定植可以降低花生过敏[12]。AtarashiK等的研究也发现，梭状芽孢杆菌可以有效地抑制肠道过敏模型中的过敏症状[13]。另一项研究表明，从健康婴儿的粪便微生物群中分离出双歧杆菌并定植于无菌小鼠，可有效地抑制其对牛奶的过敏反应[14]。结合以上研究，我们可以看到改变的微生物成分可能会增加对食物过敏的敏感性。

三、食物过敏的微生物调节机制

食物过敏症状产生通过过敏原交联脱颗粒的肥大细胞和嗜碱粒细胞的IgE，进一步连接到高亲和力受体（FcɛRI）细胞表面，IgE的水平受Th2淋巴细胞的调控，且Th2淋巴细胞产生的IL-4是B细胞转换到IgE等型的必要细胞因子，调控T细胞可以抑制Th2的免疫增殖和IgE的产生，微生物群对以上这些通路的调控都可能会导致对食物过敏的易感性[15]。在B细胞中缺乏MyD88（髓样分化因子）可导致IgE水平升高，这表明微生物群的一些抑制作用可以直接作用于B细胞，B细胞表达广泛的toll样受体（TLR），调节免疫球蛋白的生产，包括IgE[16]。共生菌也可能通过激活肠上皮细胞的TLR来影响食物过敏的发生[17]。TLR4和TLR9已被证明可以调节小鼠的IgE产生，而它们的缺失会导致小鼠对食物过敏的敏感性增加和降低[11]。

除了免疫作用外，共生菌群还可能通过对肠道屏障功能的调控影响其对食物过敏的易感性。肠上皮形成了肠道内腔内物与免疫系统之间的物理屏障，是宿主-微生物相互作用的第一个位点，肠上皮细胞通过紧密连接蛋白调控腔内的抗原进入到固有层。Stefka等人证明了梭状芽胞菌的定植增加了IL-22的表达，IL-22是一种阻碍肠屏障功能的细胞因子，其可以通过降低血清对花生蛋白的摄取来降低肠通透性[18]。膳食纤维由厌氧菌在结肠中发酵，释放短链脂肪酸（SCFA），可被肠上皮细胞摄取产生能量，喂食高纤维食物的小鼠不受食物过敏的影响，但缺乏SCFA受体的小鼠，对食物过敏的敏感性明显增强[19]。

四、总结

人体的共生微生物对先天免疫系统和适应性免疫系统的发展起着重要的作用，虽然一些研究已经发现了肠道菌群与哮喘、变应性鼻炎和湿疹之间的显著关系，但还缺乏对人类食物过敏中微生物组的具体研究。现有的来自人类研究和小鼠模型的数据支持肠道菌群对食物过敏的调节作用，但仍有许多问题有待回答。更好地保护微生物群的一般特征，和饮食调节保护微生物群的发展需要，将可能有助于实现肠道共生微生物对食物过敏的预防或治疗。

参考文献：

[1]QinJ，LiR，RaesJ，etal.Ahumangutmicrobialgenecatalogueestablishedbymetagenomicsequencing.Nature.2010；464（7285）：59–65.