抗癫痫药物血药浓度监测研究进展

李坤艳1罗正葵2

李坤艳1罗正葵2

（1文山州人民医院药剂科云南文山663000;2大理医学院药学系2010级云南大理671000）

【中图分类号】R971【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）32-0074-02

【摘要】目的综述近年抗癫痫药物血药浓度监测的研究进展，促进临床合理用药。方法系统查阅了近几年国内有关癫痫治疗药物监测的文献资料，对其进行分析、概括和总结。结果常用于癫痫的治疗药物有丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等，这些药物具有明显的个体差异、治疗窗窄、服药周期长等特点。结论抗癫痫药物血药浓度监测对临床及时调整给药方案、实施个体化给药、降低癫痫的发作率、减少不良反应的发生等具有重要意义。

【关键词】抗癫痫药血药浓度监测丙戊酸钠卡马西平苯妥英钠苯巴比妥

癫痫是一种由多种原因引起的脑灰质的偶然、突发、过度、快速和局限性放电而导致的神经系统功能紊乱性疾病，是神经系统的多发病和常见症状[1]。防治癫痫的主要方法是长期服用抗癫痫药物以控制症状。目前国内较常用的抗癫痫药物有丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等，由于此类药物具有服用周期长、安全范围小、有效剂量个体差异大、毒性较强的特点，临床医生如果仅凭经验给药，往往难以达到理想的治疗效果。因此，要获得较好的治疗效果，减少不良反应的发生，就需要进行血药浓度监测，实现给药方案个体化。本文现将近几年国内抗癫痫药物血药浓度监测研究进展综述如下。

1单药治疗血药浓度监测

抗癫痫药的应用应以单一用药为主[2,3],因单药治疗有不良反应少，无药物相互作用，且能比较满意地控制发作等优点。

1.1丙戊酸钠丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药物，临床上应用较为广泛，主要用于全身强直—阵挛发作，肌阵挛发作，单纯或复杂性发作和失神发作。丙戊酸钠的有效血药浓度范围为50—100ug/ml。尹玉琴[4]等采用荧光偏振免疫法对该院2001年6月至2005年6月293例癫痫患者进行血药浓度监测，口服丙戊酸钠者176例，在有效血药浓度范围内者有98例，有效控制率为89.80％。曹丰[5]等对该院2004年4月至2005年4月143例癫痫患者进行血药浓度监测，共监测324份，结果有222例次在治疗范围内，占68.5％。刘福[6]等对该院332例患者进行血药浓度监测，血药浓度在50—100ug/ml范围内有236例，占71.08％。董卫华[7]等对该院2006年5月至2008年9月140名患者进行监测200例次，测定值在有效治疗范围内有113例，占56.5％。辛华雯[3]等对该院1989年10月至2007年6月670例患者进行监测，总有效率为68.01％。

1.2卡马西平卡马西平为亚氨基二苯乙烯衍生物，能增强细胞膜电位，阻止脑细胞异常电位活动向周围组织扩散[8],是控制单纯及复杂部分性发作的首选药物。其有效血药浓度范围为4—12ug/ml。陈渝军[9]等对该院45例次癫痫患儿进行血药浓度监测，达到有效血药浓度为42例次（93.3％）。陈丽娟[10]采用高效液相色谱法对该院168例患者进行监测，血药浓度在4—12ug/ml范围内的占91.07％。石磊[11]等对该院1995年以来收治的癫痫患者263例进行监测，血药浓度在4—12ug/ml范围内的占77.9％，单用卡马西平的总有效率为86.1％。李玉珍[12]等采用荧光偏振免疫法对347例患者的381例次血药浓度进行分析，在有效范围内的有311例次，占82.1％。李洪亮[13]等采用高效液相色谱法对该院2003年3月至2005年12月126例部分型患者进行卡马西平的血药浓度监测，单用卡马西平的有效率达72.2％。

1.3苯巴比妥苯巴比妥广泛用于控制多种癫痫发作，对全身强直—阵挛发作，单纯或复杂部分性发作均能有效控制。其有效血药浓度范围为10—40ug/ml。王兰君[14]等对该院2003年3月至2008年12月369例患者进行监测，有208例次苯巴比妥血药浓度监测结果在有效范围内，占总例次的56.37％。祝文兵[15]等对该院2003年6月至2004年1月182例儿科癫痫患者进行监测，在服用苯巴比妥的29例中，有15例在有效血药浓度范围内，占51.7％。欧阳华[16]等对该院1998年至2005年1443例次患者进行监测，在服用苯巴比妥的48例患者中，有28例达到有效血药浓度范围，占58.33％。

1.4苯妥英钠苯妥英钠是治疗大发作和局限性发作的首选药物，但对小发作（失神发作）无效，其有效血药浓度范围为10—20ug/ml。蒋静子[17]等采用化学发光法对该院333例患者进行578次监测，在服用苯妥英钠的100例次中，其有效血药浓度达到有效范围的占32.0％。沈鸿[18]等对该院260例患者中服用苯妥英钠的45例进行监测，达有效血药浓度者有14例，占31.1％。欧阳华[16]等对该院332例苯妥英钠服用者进行监测，达有效浓度范围的有83例，仅占25.00％。

2多药联用血药浓度监测

癫痫患者一般情况下都采用单药控制，只有在单药难以控制时才考虑联合用药。联合用药时应考虑药物间相互作用对药动学参数的影响，应及时调整用药剂量或给药间隔，及时监测血药浓度的变化及患者病情变化，同时还应注意联合用药时可能导致的中毒几率的增加[3]。辛华雯[2]等对该院1997年9月至2007年9月171例患者进行血药浓度监测，在联合用药的38例次患者中有效的占17例次，总有效率仅为44.74％。朱斌[19]在对该院1998年1月至2006年10月1214例患者血药浓度监测时，丙戊酸钠合并卡马西平治疗80例，丙戊酸钠血药浓度在有效范围内的占38.8％，低于有效范围的占60％，其中3例极低值低于检测范围而无法读数。杨小英[20]等对该院癫痫患者进行血药浓度监测时，联合2种或2种以上用药者264例，在治疗浓度范围内者仅51例，其余213例均不在有效血药浓度范围内。欧阳华[16]等在监测的1443例次中，联合用药116例次，达到有效血药浓度范围33例次，仅占28.45％。

3讨论

从抗癫痫药物的血药浓度监测来看，丙戊酸钠与卡马西平的控制率较高，这可能与丙戊酸钠的有效血药浓度范围较宽，剂型种类较多（如糖浆剂、片剂、缓释剂），适应不同年龄的患者，且丙戊酸钠的血药浓度与剂量有较高的相关性[3]有关，而卡马西平则是由于剂量与血药浓度呈线性关系，通过调整剂量易于控制血药浓度[21]；苯巴比妥则相对较低，这可能与其疗效及毒性与血药浓度关系密切[22],临床医师用药相对保守有关；苯妥英钠和联合用药的控制率更低，苯妥英钠由于其非线性药动学特征，经常是稍一增量，血药浓度就大幅增加，稍一减量，血药浓度就急剧下降[17]，儿童在长期服用时还易引起牙龈增生，在浓度大于有效浓度范围时极易发生蓄积中毒，且部分中毒反应与癫痫大发作症状相似，难以通过临床表现调整给药方案[23]，联合用药情况则更为复杂，丙戊酸为肝药酶抑制剂，当它与苯巴比妥、卡马西平等具有酶诱导作用的药物联用时，易引起血药浓度和临床疗效的变化，并增加肝损害的危险性[24]。所以，在临床上当单一药物能控制癫痫症状时，应尽量使用单一药物，只有在单一药物不能控制症状时，才选择联合用药，联合用药也应在血药浓度监测下进行，确保癫痫的控制率，减少不良反应的发生，同时也减少病人的经济负担。由于抗癫痫药的有效血药浓度是根据群体用药情况而人为界定的一个相对范围，有的人在低于有效血药浓度范围的情况下即可获得较好的疗效，在这种情况下就没有必要刻意去提高患者的有效血药浓度，可以维持原剂量来治疗，但对于单独使用卡马西平的患者来说，由于卡马西平是酶诱导剂，一般服药一周达稳态，经过服用3—4周自身诱导会达到最大程度，血药浓度可能会有所下降，此时需要再测浓度重新确定剂量。因此，应以小剂量开始，在监测血药浓度的情况下，逐步增加剂量至有效浓度，这样可避免因盲目加药导致药物过量产生不良反应[25]。有的患者即使在有效血药浓度范围内也得不到很好的控制，此时可以在血药浓度监测下逐渐增加剂量，以使能够较好地控制病情。对于已经超出有效血药浓度范围，病情控制得不好，且无不良反应发生的患者，可以考虑在血药浓度监测下，稍微增加剂量，一旦出现不良反应即应考虑换药或联合用药。另外，患者的年龄、体重、遗传因素、依从性、生理状态、疾病状况等因素都会对血药浓度造成影响。由于儿童处于生长发育阶段，体质量增加较快，应定期监测血药浓度，对用药剂量作及时调整，为了减少调整剂量的频率，可以将血药浓度控制在中上限，而老年患者多数伴有各种疾病，同时生理功能和代偿能力逐年衰退，对药物的敏感度增加，应将血药浓度控制在低限[19,20]。有报道[26]称，肝脏疾患使血浆蛋白结合率降低，分布容积增加，从而使丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥及苯妥英钠的清除率降低，半衰期延长；妊娠期卡马西平和苯妥英清除率增加、半衰期缩短；低蛋白血症或尿毒症使游离丙戊酸的浓度增加；急性肝炎和单核细胞增多症使苯妥英代谢率增加而使半衰期缩短；儿童蛋白血症或肾功能衰竭和血清胆红质增加时，苯妥英血浆蛋白结合率下降，游离苯妥英浓度增加。所以，在同时患有上述中的一种或几种疾病，或患有其他疾病时，更应该进行血药浓度监测，以确保用药安全。

4展望

虽然丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠在治疗癫痫中取得了好的进展，但癫痫的治疗仍是神经科的一大难题，不仅是由于难治性癫痫发作的高发性，也在于癫痫药物长期治疗所带来的严重副作用（如震颤、共济失调等）。近年来，国际上上市了一些新药，有10余种，如加巴喷丁（GBP）、拉莫三嗪（LTG）、氨己烯酸（VGB）、托吡酯（TPM）、唑尼沙胺等，现在在我国上市的只有两种，即拉莫三嗪和托吡酯[27]。希望我们的临床医生和药师共同努力，也希望有更多安全而有效的药物应用于临床，为癫痫患者带来福音。

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