酶法制备阿莫西林的工艺优化研究

江威

江威

（联邦制药（内蒙古）有限公司内蒙古巴彦淖尔015000）

【摘要】现代科技及制药工艺的不断发展，阿莫西林这一常见抗菌药物，市场需求量不断扩大，目前已经形成了相对成熟的制作生产工艺，主要采用的工艺包括化学法及酶法，酶法应用范围目前虽低于化学法，但是其工艺优势较高，因此酶法制备阿莫西林具有一定的发展空间。在阿莫西林的工艺设计过程中不断提升其生产效率可促进其生产，本研究结合阿莫西林酶法工艺，在酶法制作工艺优化过程中，充分发挥该工艺生产的特点，对阿莫西林的酶法生产工艺进行了探索。

【关键词】阿莫西林；酶法；工艺优化；药物制备

【中图分类号】R931.4【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）21-0384-02

阿莫西林作为β-内酰胺类抗生素已被人们广泛熟知，在抗生素的市场中具有重要的比重，但是在传统阿莫西林的药物制备中，由于其生产工艺的限制，导致大量的生产原料及能源的浪费，需要对药物生产工艺进行不断的改进以满足市场的需要，提高阿莫西林的生产效率[1-2]。目前阿莫西林的制备仍以化学法为主要的制备形式，利用对羟基苯甘氨酸及特戊酰氯混合形成的化学合成技术以获得阿莫西林，该技术较为成熟，但是存在效率低、生产周期长、成本高等缺点，且在生产过程中使用到较多的有毒物质，因此给生产工作人员的健康带来一定的影响。近年来以酶法制备阿莫西林的工艺更注重原材料的环保性，加入一定的酶催化剂，大大缩短了制备的周期，且不使用到有毒试剂，使生产过程更为安全[3]，本研究将从酶法制备阿莫西林的工艺进行探索，介绍其工艺优化措施。

1.进行酶法制备阿莫西林的必要性

酶法制备阿莫西林工艺可有效的降低生产过程中存在的底料消耗过多的问题，并降低成本。在阿莫西林的生产过程中，对生产工艺进行优化设计，降低底料消耗数量，有效控制阿莫西林制备中药物PH值，针对以上问题进行优化，降低制作成本具有重要的意义[4]。

同时在生产过程中消耗成本主要集中在反应链条件及反应温度的探索上，而忽视了阿莫西林的优化工艺，可能导致酶法制备阿莫西林并未在合适的PH值及温度条件之下，因此应当在生产过程中更加的注重阿莫西林的反应条件，降低生产成本，保证其生产工艺的优化及生产效益的不断提高。

在生产过程中不断的开展阿莫西林的工艺研究，例如采用正交试验的方法，减低生产实验数量，有助于提高阿莫西林的生产过程；合理的酶法条件，有效提升阿莫西林的生产效率。同时随着正交试验及动力学的实验探讨及成熟，阿莫西林工艺会随之不断发展，促进生产效率的提升[5]。

2.酶法制备阿莫西林优化工艺策略

2.1酶法制备阿莫西林的工艺参数

进行酶法制备阿莫西林的工艺优化过程中，可通过对现有的酶法制备阿莫西林工艺参数进行探索，不断改进其生产条件。目前使用最广泛的酶法制备阿莫西林的参数为：温度在10℃-23℃之间，溶液的PH数值在6.2～8.3之间，其最终完成酶合成阿莫西林的转化率在80%以上[6]。对生产工艺的不断总结，按照酶法制备阿莫西林的合成机理进行探讨，再进行工艺参数的确定，优化制备过程，充分考虑酶法制备合成过程中的每一步机理，根据合成过程所使用的底料投放数目，及最终的药物回收率进行核算，保证最后得到的数据满足酶法制备阿莫西林生产的实际需求。

通过以上方法的反复探索，帮助阿莫西林制备过程中有效提高生产效率，提升反应速率，有效促进生产过程中的产率及促进转化率的提升，同时筛选出合适的酶法制备阿莫西林的生产条件。在酶法制备工艺优化过程中，最重要的是结合实际特点，针对性的进行工艺参数的优化设计，促进提升生产效率。

2.2工艺优化设计

称取固化状态下的青霉素G酰化酶，利用无盐水对其进行清洗之后投放到酶反应器中，按照预先设计好的比例对对羟基苯胺酸甲酯等药物混合之后稀释到反应体系，开启酶反应器进行充分的搅拌，控制溶液的PH值，可用氨水进行调节，开启循环冷冻机控制反应温度，利用高效液相色谱检测转化率，每隔半小时进行检测，在反应后期每隔10分钟进行检测，一旦检测到转化率稳定即可终止反应。酶反应器中会有一定的药物残留，利用底部的筛网对混合物进行分离，将其进行抽滤处理，在过程中调整PH值[7]。在整个过程中应当注意底料水解过程及阿莫西林的合成过程，在合成环节中，需要适当的选择反应参数，有助于提升阿莫西林的转换率，帮助提升合成速率。尤其对反应温度、底料浓度的设定，通过优化酶反应设备中的容器传热性能及密度，促进阿莫西林的生产效率，保证有足够的生产效益。

2.3生产设备优化

在对阿莫西林的生产过程中，应当充分考虑到阿莫西林的优化工艺，综合性对酶法制备阿莫西林的工艺设备进行优化。在进行生产合成过程中，需要采用温度控制方法，对合成温度进行优化。在合成过程中，杜绝温度出现大范围的波动，保证各项参数在可控的范围之内，使阿莫西林的合成过程处于相应的操作范围内[8]；另外还应当尽量保证阿莫西林的水解体系的完善，不断改进生产设备，提升生产效率，保证生产的药物浓度及纯度；最后应当尽量优化和完善工艺反应条件，在不断提升和优化设计的生产中促进阿莫西林生产效率的不断提升。

3.总结

在阿莫西林的生产制备中，酶法工艺是十分可行的。因为在青霉素G酰化酶的作用下，使对羟基苯甘氨酸甲酯的侧链与其脱离断开，从而与母核6-APA形成阿莫西林，相对化学法制备工艺，酶法制备合成阿莫西林更加的安全、高效、快捷，同时阿莫西林的制备中晶形大小对工艺稳定性及质量产生一定影响。因此流动性大晶型相对质量更好。加上酶法制备阿莫西林不需要使用到有毒试剂，工艺操作安全性更好，不会给人体及环境造成影响及危害，且不会增加工艺制备难度，从长远来看酶法制备工艺的优化具有很好的发展前景。因此为了保证不断提高工艺水平，生产企业需要加大对阿莫西林生产工艺的研究力度，从各个生产环节把关，优化酶法制备阿莫西林的各项工艺参数，促进该药物生产工艺的不断发展优化。

【参考文献】

[1]陈顺记，梁万秋，李华乔，王新，刘丽红，纪廷忠.酶法阿莫西林工艺参数优化[J].科技资讯，2011，5(03):11-12.

[2]甘邱锋，张晓琳，王洁颖，汪洋，黄必旺，关雄.刺糖多孢菌原生质体制备与再生条件优化[J].中国抗生素杂志，2011，2(01):4-5.

[3]徐荣，韩冬青，王震，楼永良，陈秀枢.壳聚糖微球固定化重组TEM-116型ESBL的研究[J].中国抗生素杂志，2011，3(01):14-15.

[4]张阮章，卢月梅，李红林，胡玉华，吴劲松，吴伟元.大肠埃希菌质粒介导AmpC酶基因检测及耐药性分析[J].中国抗生素杂志，2011(01):6-8.

[5]郑玉林.阿莫西林合成工艺改进[J].中国抗生素杂志，2010，6(4):22-23.

[6]RolinsonGN,GeddesAM.The50thAnniversaryofthediscoveryof6-aminopenicillanicacid(6-APA)[J].IntJAntimicrobAgents,2007,29(1):3-8.

[7]GoncalvesLRB,GiordanoRLC,GiordanoRC.Mathematicalmodelingofbatchandsemibatchreactorsfortheenzymicsynthesisofamoxicillin[J].ProcBiochem,2005,40(1):247-256.

[8]国家药典委员会.中华人民共和国药典(2010年版二部)[S].北京:中国医药科技出版社，2010:401-402.

[9]王哲清.药物多晶型与有效性[J].中国医药工业杂志，2005，36(7):442-446.