ADP受体亚型P2Y12的首个可逆抑制剂：替卡格雷

姚海伦廖端芳

姚海伦廖端芳

（南华大学药物药理研究所湖南衡阳421001）

【摘要】抗血小板药物在临床上被广泛应用于预防急性冠脉综合症患者进一步心肌缺血的治疗，替卡格雷、普拉格雷和氯吡格雷与阿司匹林的联合用药用于治疗局部缺血的复发已经得到临床的认可。

【关键词】替卡格雷ADP受体P2Y12抗血小板

【中图分类号】R9.73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）05-0180-02

1前言

一项世界健康组织的最新研究表明，每年约有725万人死于心肌缺血。血栓的形成是心肌局部缺血的首要原因，血小板在已形成动脉粥样硬化斑块并伴有急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome,ACS)的患者体内血栓形成及稳定过程中扮演着十分重要的角色。

抗血小板聚集的药物如：阿司匹林、P2Y12抑制剂、糖蛋白受体IIb/IIIa抑制剂等已经广泛应用于临床，并能够有效改善心肌缺血患者的症状。临床上对急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗的用药通常推荐阿司匹林与P2Y12抑制剂联合使用，以防止局部缺血症状再次复发，其中，P2Y12抑制剂包括氯吡格雷、普拉格雷以及2010年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA批准的替卡格雷。替卡格雷与其他两种P2Y12抑制剂相比，具有口服见效快、作用强、无需经人体代谢激活、无个体差异性等优点，并且替卡格雷还是目前为止发现的首个与P2Y12可逆结合的抑制剂，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。

2药物作用机理

止血和血栓形成都是由血管壁、血小板以及级联凝集反应三个部分组成。在正常的脉管系统中，血小板在由内皮细胞分泌的NO和前列腺环素的作用下维持沉默状态，内皮细胞还可以通过分泌二磷酸腺苷酶，分解二磷酸腺苷防止其与P2Y12结合激活血小板。血小板主要包含有两种不同类型的颗粒，一种是表达粘附分子P选择蛋白、血管假性血友病因子（vonwillebrandfactor,vWF）、血小板衍化生长因子、纤维蛋白原和转化生长因子的α颗粒，另一种是包含ADP、血清素、钙离子和组胺的δ颗粒。当血管破损时，血小板首先在vWF的作用下暴露于细胞外基质中，继而发生粘附和形状改变，然后分泌血栓烷A2（thromboxaneA2,TXA2）、ADP和血液凝固因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ的多种活性物质并迅速聚集形成血栓。

由δ颗粒释放的ADP是血小板聚集的潜在调节因子，ADP可以通过与血小板浆膜表面的P2Y12结合，激活血小板内的相关信号通路并促进糖蛋白Ⅱb和Ⅲa(GpⅡb，Ⅲa)的释放，最终使得血小板迅速聚集并形成血栓。替卡格雷能够高效的与P2Y12可逆性结合，抑制ADP的作用，阻遏血小板的聚集和血栓的形成。

3药代动力学

替卡格雷，作为P2Y12受体的首个可逆抑制剂，对P2Y12受体蛋白具有极高的亲和力，并且不需要代谢激活。一般而言，替卡格雷在冠状动脉患者（coronaryarterydisease,CAD）和ACS患者体内达到最高浓度的平均时间分别约为2h和3h，半衰期分别为7-8.5h，主要代谢产物(AR-C124910XX)的半衰期8.5-10h，通过尿液和粪便排出体外。

在患有数种肾脏病损（肌苷酸清除率＜30ml/min）患者身上的实验证实，肾脏功能是否正常对替卡格雷的药效和代谢动力学没有明显影响，因此，正在进行透析的CAD或ACS患者在服用替卡格雷时无需调整用量。替卡格雷为小分子化合物，在人体中非常容易代谢，而代谢替卡格雷的生物酶在肝脏中的表达亦十分广泛，一项在患有轻微肝损伤的患者身上的实验表明，增加替卡格雷的用量并不会加速肝脏的损伤，也不会影响药物本身的代谢。

到目前为此，所有与替卡格雷药效和药物代谢动力学有关的报道都表明，老年人（≥65岁）和女人对替卡格雷的代谢要比青年人和男人快，但是此种差异并不明显，也具有临床意义。其他关于替卡格雷药效性质和代谢动力学的研究正在亚洲、非洲、美洲、拉丁美洲和西班牙展开。

4药物相互作用

在体内，替卡格雷被肝脏中的细胞色素酶P450家族的3A4（CYP3A4）和3A5(CYP3A5)代谢，尤其是CYP3A4对替卡格雷有极高的亲和力，然后经肝肠循环由粪便或经血液循环由尿液排出体外。体外研究发现，替卡格雷可能是CYP3A4的弱抑制剂，但是这种抑制作用没有明显的临床效果。CYP3A4抑制剂如利托纳韦因具有极高的危险性而被列为临床禁忌药，即使是调节CYP3A4合成的相关因子的抑制剂如地尔硫卓在临床应用时也要小心谨慎；同时，替卡格雷还是P-糖蛋白的底物和弱抑制剂，可能对P糖蛋白具有潜在的抑制剂作用，但是到目前为此，替卡格雷产生的相关临床副作用的监测和解决办法并没有明确，因此，在给患者服用替卡格雷时必须慎重。替卡格雷与地高辛联合用药时，地高辛的作用被增强，但是替卡格雷的作用没明显变化。此外，制造商还建议替卡格雷最好与低剂量的阿司匹林（一般低于100mg/d）联合服用，以达到最好的临床效果。

5替卡格雷治疗ACS的临床研究

前期和2期临床研究采用随机法、双盲法对990名患者服用替卡格雷治疗ACS的疗效以及最佳剂量进行了评估。所有参与者被随机分为3个组，分别服用替卡格雷90mg每日两次，180mg每日两次和300mg氯吡格雷+75mg替卡格雷，共持续3个月，此外，还在只服用替卡格雷的患者中随机抽取一定数量的患者加服替卡格雷270mg，以评估替卡格雷的安全性和耐药性（与氯吡格雷相比）。该项研究的主要疗效终点为连续4周的出血大和小出血次数，研究结果表明，与氯吡格雷相比，替卡格雷能更好的降低主要终点事件的发生（90mg：9.9%，180mg：8.0%，P=0.43和P=0.96,分别与氯吡格雷相比），而且，替卡格雷降低最大出血率的疗效比氯吡格雷更加显著（90mg：7.1%，180mg：5.1%，氯吡格雷：6.9%，P=0.91,P=0.35,分别与氯吡格雷比较）。

2009年9月10日发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)的一项共纳入18624例ACS患者(ST段抬高和非sT段抬高)，为期一年的PLATO研究结果证实，替卡格雷治疗ACS患者12个月后主要终点事件（第12个月时，由心血管死亡、心肌梗死或脑卒中组成的心血管事件累计发牛率）的发生率明显低于氯吡格雷(9.8％：l1.7％，危险比0.84，P<0.001)，并且，与氯吡格雷相比，替卡格雷还可以显著降低次要疗效终点（①任何原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中总体发生率；②心血管死亡、心肌梗死、严重复发缺血、复发缺血、短暂性脑缺血发作(TIA)或其他动脉血栓形成事件总体发牛率；③心肌梗死；④心血管死亡）的发生率。该研究中，无论是心血管病死率还是总体病死率替卡格雷治疗组都显著低于氯吡格雷(心血管病死率：4.0％：5.1％，危险比0.79，P=0.001；总体病死率：4.5％：5.9％，危险比0.78。P<0.001)。但是替卡格雷治疗组的安全性终点事件的发生率与氯吡格雷相比没有明显差异。