前列通胶囊生产工艺的研究

牛水平严瑞民高静

（1.陕西太白山制药有限责任公司陕西太白县721600；2.宝鸡市食品药品稽查支队陕西宝鸡721000）

摘要：前列通片经过多年的临床应用，对于急性前列腺炎，前列腺增生等疗效确切。由于市场需求较大，为满足患者用药的需求，将其改进为胶囊剂，以增加患者用药的选择。实验采用L9（34）进行正交试验，选择加水量、提取时间、提取次数为水平影响因素，确定了最佳的水提取工艺；在制剂成型工艺中通过对胶囊规格、辅料进行了筛选，确定了适合工业生产的相应温湿度环境；经过研究，前列通胶囊最佳为提取工艺未A2B3C3，采用的干燥方式为喷雾干燥，以80%乙醇为润湿剂制粒，装胶囊，工艺稳定，可操作性强。前列通胶囊按照上述生产工艺进行生产质量稳定，储存中不会发生吸潮，结块或成柱状。

关键词：前列通胶囊；正交试验；制剂；临界相对湿度

前言

前列通片收载于国家标准药品（WS3-B0986-91），由薜荔、黄芪、车前子、黄柏、两头尖，蒲公英、泽兰，琥珀、肉桂油、八角茴香油等组成，经过多年的临床应用，具有清热解毒，清利湿浊，理气活血，消炎止痛，祛瘀通淋的功效，对于急性前列腺炎、前列腺增生等疗效确切。由于市场需求较大，为了满足患者用药的需求，将其改进为胶囊剂，以增加患者用药的选择。由于原国家标准药品（WS3-B0986-91）中没有提取的加水量、提取时间、提取次数、润湿剂、润滑剂及吸湿性等影响产品质量的工艺参数，因此在我们对上述的参数进行了研究。从药材自身的吸水率得出最小加水量，以L9（34）进行正交试验，以干膏收率，盐酸小檗碱含量作为评价指标，确定了最佳提取工艺为A2B3C3，同时我们通过研究制剂成型性，对润湿剂进行了选择，对休止角和临界相对湿度进行了测定，确定了最佳的制剂成型工艺和生产、储存最佳相对湿度为不超过60%时前列通胶囊工艺稳定。

前列通胶囊生产工艺的研究

1.前列通片国家标准药品（WS3-B0986-91）

【处方】前列通干浸膏300g；八角茴香油1.70ml；肉桂油0.88ml；琥珀75g

注：前列通干浸膏系取薜荔5份，黄芪5.8份，车前子3.3份，黄柏、两头尖，蒲公英、泽兰各4.2份，加水煎煮，浓缩成稠膏，干燥，即得。

【制法】以上四味，将琥珀粉碎成细粉，前列通干浸膏研细，与琥珀细粉混匀，制粒，喷入八角茴香油及肉桂油，混匀，装胶囊1000粒，包糖衣，即得。

2.工艺路线的选择

2.1基本工艺路线

药材→提取→浓缩→干燥→检验→包装→成品

2.2处方中药物的性质与主要药理作用

薜荔：叶含脱肠草素，芸香苷，香柑内酯，内消旋肌醇，蒲公英赛醇乙酸酯等活性成分在水中具有一定的溶解度，可采用水提取方法。现代药理研究结果表明：薜荔煎剂具有一定的抗肿瘤作用。

黄芪：根含黄芪甲苷，大豆皂苷I，毛蕊异黄酮-7-0-β-D-葡萄糖苷，此外还含有棕榈酸，亚油酸，亚麻酸，胡萝卜苷，黄芪多糖等，在水中的溶解性能好，因此采用水煎较为合理。现代药理研究结果表明：黄芪对免疫系统具有增强体液免役功能，能显著减少尿中蛋白量，肾脏病变，对抗病院微生物，对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、志贺氏痢疾杆菌等有抑制作用。

黄柏：黄柏水煎剂或醇浸剂在体外对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、霍乱弧菌、白喉杆菌、枯草杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等，均有不同程度的抑制作用。实验还表明、黄柏对福氏痢疾杆菌、志贺氏痢疾杆菌有较强的抑制作用。医|学教育网搜集整理另外，黄柏煎剂、水浸剂于体外对多种致病性皮肤真菌、阴道滴虫等均有不同程度的抑制作用。

两头尖：根茎含齐墩果酸，薯蓣皂苷元，白头翁素，竹叶香附等活性成分在热水能很好的溶解，因此采用水煎较为合理。现代药理研究表明：竹叶香附具有抗肿瘤、抗炎、镇痛的作用。

泽兰：主要含有葡萄糖、半乳糖、水苏糖等糖类成分在水中易溶因此采用水煎较为合理。现代药理研究表明：泽兰可降低全身血粘度，还可增加血浆抗凝血酶的活性。

琥珀：主要含有树脂、挥发油。采用细粉入药，可最大限度发挥其活性。

综上所述，根据各药味所含成分的理化性质及现代药理研究结果，认为预定基本工艺路线合理可行。结合胶囊剂型的特点：崩解时限短，溶散快，吸收好的特点确定选择胶囊剂。

3.水提取工艺条件的选择

3.1材料与仪器

3.1.1材料：盐酸小檗碱对照品（中国药品生物制品检定所，供含量测定，批号：713-200208），乙腈为色谱纯，其它所用于检验的试剂均为分析纯。

3.1.2仪器：岛津LC-10ATVP型高效液相色谱仪。

3.2方法与结果

3.2.1浸泡时间与吸水率的考察

按处方比例称取薜荔、黄芪、车前子、黄柏、两头尖、泽兰各100g，共三份，加5倍量水浸泡，每30分钟观察一次浸润程度，待药物完全浸透，记录时间，l滤去游离水，药渣称重，计算吸水率，结果见表1。

吸水率（倍）=

结果表明：药材的吸水率为1.46倍，即首次加水应多加1.5倍。

3.2.2水提取工艺条件的考察

处方中薜荔、黄芪等所含的活性成分水溶性较好，故对其以水为溶酶进行提取。影响水提取工艺的主要因素有：加水量、提取时间、提取次数等，现进行L9（34）进行正交试验，筛选最佳工艺条件。

本提取工艺中含薜荔、黄芪、车前子、黄柏、蒲公英、泽兰，根据药味的成分及剂型要求，选用干膏收率、盐酸小檗碱含量两项作为评价指标，进行综合评价。本品处方中黄柏为主要药味，其中含有生物碱类成分，盐酸小檗碱为主要成分，具有明显的抗菌消炎作用，因此在工艺考察中测定其为评价指标之一，确定权重系数为0.6；干膏收率不能完全代表处方疗效的高低。但其高低对大生产的产量、成品规格具有一定的意义，故对其权重系数定为0.4。

（1）试验方法及数据测定方法

a.样品液的制备：按照处方比例称取薜荔、黄芪等150g，按正交试验表中安排进行水提取（第一次加水时，按照药材吸水率1.46倍，补加220ml）药液滤过，浓缩并定容至100ml量瓶中。

b.干膏收率的测定：精密吸取样品液20ml，按照《中国药典》2010年版一部（附录XA）浸出物测定法测定。

c.盐酸小檗碱含量的测定：照高效液相色谱法（《中国药典》2010年版一部附录VID）进行试验。

色谱条件与系统适用性试验：色谱柱为KromosilODSC18（5μm，250×4.6mm），以0.1%磷酸-乙腈（65∶35）为流动相，检测波长346nm；流速1.0ml/min，柱温：室温。理论板数以盐酸小檗碱峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备：精密称取盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.042mg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备：取干膏粉约0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声提取40分钟，放至室温，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，滤液作为供试品溶液。

标准曲线及线性范围：分别精密吸取对照品溶液3、5、10、15、20μl，按照上述色谱条件，注入液相色谱仪，记录峰面积。结果见表2。

以干膏收率，盐酸小檗碱含量作为评价指标，由表中极差R大小显示，各因素作用主次为C＞A＞B；方差分析结果表明：C、A、B因素的影响均具有显著性意义（P＜0.05），故最佳提取工艺为A2B3C3，即加8倍量水提取三次，每次2小时。

（2）正交试验

3.3浓缩干燥工艺的考察

根据文献资料报道及结合现代工业生产的实际情况，对于常温干燥、真空干燥、喷雾干燥三种方法相比较，喷雾干燥较其它两种干燥方法具有受热时间短，成品疏松，含水量低的优点，故本文选用喷雾干燥。

4.粉碎工艺的考察

处方中琥珀要求粉碎成细粉，考虑到其粘性较小，采用普通粉碎即可达到粉碎要求，故在生产建议采用普通粉碎。

5.制剂成型工艺的研究

5.1胶囊规格及服用剂量的确定

处方量的前列通干浸膏为300g，琥珀为75g，共制成1000粒，则每粒胶囊需装0.375g，考虑到辅料加入量。确定规格为0.38g/粒。

5.2辅料的选择

5.2.1润湿剂的选择

本品为浸膏粉与琥珀粉碎细粉制成的颗粒，由于浸膏粉量大，根据制粒操作的实际情况，以60%、70%、80%、90%乙醇作为润湿剂过16目筛进行制粒，经试验结果表明80%乙醇制成的颗粒成型性好，因此选择80%作为润湿剂。

5.2.2润滑剂的选择

休止角的测定：取半径为80cm的平面皿于背面画定圆心，将漏斗固定于支架上，下端正对圆心，高60cm，取颗粒使其从漏斗上自然流下，至锥形周边到平面皿边缘为止，测定锥体高度，锥体下表面半径（R），计算休止角α=arctgH/R，结果见表6。

图2吸湿曲线

从吸湿曲线可以看出，随着环境相对湿度的增大，颗粒的吸湿率也在增大，其吸湿曲线拐点约在60%左右，因此在进行产品的生产及包装时应控制环境的相对湿度在60%以下。

6.结果

经过上述研究，前列通胶囊最佳生产工艺取薜荔5份，黄芪5.8份，车前子3.3份，黄柏、两头尖，蒲公黄、泽兰各4.2份，加水8倍量水，煎煮三次，每次2小时，合并煎煮液，喷雾干燥，取上述干燥后的前列通干浸膏300g，用80%乙醇作为润湿剂润湿，用16目筛制粒，60℃干燥至水分10%以下，用16目筛整粒后，加入八角茴香油1.70ml、肉桂油0.88ml、琥珀（粉末）75g与硬脂酸镁2.6g混匀，装入1000粒胶囊，即得（规格：0.38g/粒）。

7.结论

经过按照上述确定的生产工艺对前列通胶囊进行三批中试放大试验，并对三批中试产品进行临界相对湿度试验研究，结果表明：前列通胶囊在相对湿度60%以下产品产品吸湿率低、质量稳定，储存中不会发生吸潮，结块或成柱状，试验所选生产工艺稳定、可行。

参考文献

[1]田燕，于莲.药剂学.北京：清华大学出版社出版，2011年

[2]潘卫三，孙稳健.去甲斑蝥素毫微型胶囊制备方法的研究.沈阳药学院学报，1994，25（3）：124

[3]何文斐，李士敏，杨鑫骥.正交试验探讨金银花挥发油的提取条件.中国中药杂志，2003，28（2）：172

作者简介：牛水平（1966－），男，陕西扶风县人，主管药师，研究方向：药物制剂；

严瑞民（1973-），男，陕西眉县人，主管药师，研究方向：药品检验监督

高静（1985－），女，陕西横山人，宝鸡市食品药品稽查支队药师。研究方向：药品监督检验。