笑气的药物遗传学与用药安全

秦玉泉

秦玉泉（河北省张家口市赤城县中医院075500）

【中图分类号】R968【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）42-0223-02

【摘要】麻醉医师所关注的多种紊乱过程中的焦点是高同型半胱氨酸血症，而不是低甲基化。轻度的同型半胱氨酸升高(即12～30μM)绝大多数是由维生素缺乏，肾功能不全，以及MTHFR突变引起的。目的讨论笑气的药物遗传学与用药安全。方法查阅文献资料并结合个人经验进行归纳总结。结论进一步了解哪些患者可以使用笑气而不担心临床相关的高同型半胱氨酸血症，将会帮助人们把笑气再坚定、安全地用上一个半世纪，甚至更久。

【关键词】笑气药物遗传学用药安全

一、笑气对同型半胱氨酸的影响及机制

众所周知，笑气在临床相关剂量和持续应用过程中，会通过氧化甲硫氨酸合酶的辅因子维生素B12而阻断一碳途径。而一碳是甲基化作用、转硫作用、叶酸循环中的最重要的一环。但是，笑气引起的叶酸一维生素B12循环失活这样一个结果并没有使其在引入麻醉之后长达160多年的应用中受到限制。部分可能的原因是，对大多数患者来说，术前细胞储备的s-腺苷甲硫氨酸足够度过需要酶再合成的这些时间。

在2008年1月的Anesthesiology，Nagele黜了一种假设。在他们的研究中，虽然所有的患者暴露于笑气之后都经历了同型半胱氨酸(即s-腺苷甲硫氨酸的氨基酸底物)适度增高的过程，但那些编码叶酸循环中甲硫氨酸合酶的前体酶——5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性呈纯合子的患者，不会产生不良的病理生理后果。如果结果得以确认和拓展，那么这些研究便说明了人群中对同型半胱氨酸相关的笑气毒性的反应是有差异的，暴露于笑气之后的有害作用在有明显遗传倾向的患者中会增加，同时可根据基因型进行危险分层，以此来判断什么样的人可以吸入笑气，吸入的浓度以及吸入持续时间。

5．10-亚甲基四氢叶酸还原酶先天缺陷的人如果再发生获得性甲硫氨酸合酶损伤，将会导致相关的生化改变，即反应底物同型半胱氨酸的蓄积，以及反应产物s-腺苷甲硫氨酸的缺陷。S-腺苷甲硫氨酸是l00多种物质代谢过程中直接的甲基供体，这些代谢包括DNA、RNA、蛋白质、磷脂类、髓磷脂、多糖类、胆碱，以及神经递质的甲基化。因此，延长时间或不恰当的使用笑气会导致多种影响下造成的低水平甲基化，这将会影响基因表达，细胞的生长、分化以及功能受到影响，包括骨髓抑制，成人使用和滥用后的亚急性复合性脊髓退变，职业暴露危害，以及儿童神经毒性。虽然目前相关的机制还没有完全阐明，但是由于个体遗传倾向性所致的笑气毒性综合征将会被激发低甲基化。同型半胱氨酸会可以作为酶失活的非特异性标志物，并且会逐渐积聚，但它不是导致病理性变化中甲基缺失的主要成分。

二、高同型半胱氨酸对人体的影响

麻醉医师所关注的多种紊乱过程中的焦点是高同型半胱氨酸血症，而不是低甲基化。轻度的同型半胱氨酸升高(即12～30μM)绝大多数是由维生素缺乏，肾功能不全，以及MTHFR突变引起的。中度的同型半胱氨酸水平升高(即30～100μM)多是由于严重的维生素缺乏，肾衰，以及胱硫醚β合酶(CBS)基因多态性的杂合子患者所引起，而严重升高(>100μM)可在极少的纯合子的CBS突变患者中见到。同型半胱氨酸适度到中度升高会损伤血管内皮，促进凝血，以及影响笑气对平滑肌细胞收缩的抑制，还导致Va因子失活，抑制抗凝血酶Ⅱ和组织型纤溶酶原激活物的结合，加剧纤溶抵抗，促使血管平滑肌和泡沫细胞增殖，增强血小板的激活和聚集，增加促炎细胞因子的表达，形成活性氧，以及其他许多已知的和未知的机制。关于高同型半胱氨酸血症和静脉血栓栓塞的关系在目前临床所得到的数据方面存在着争论。目前认为慢性逐渐升高的血浆同型半胱氨酸是动脉粥样硬化和相关的动脉闭塞(如再狭窄)的独立危险因素，尤其是当患者还存在心血管疾病时，获得性叶酸或维生素缺乏以及MTHFR突变就会导致更高的发病风险。

高同型半胱氨酸血症同样也是神经变性疾病和痴呆症的独立危险因素。对于神经元来说，同型半胱氨酸会竞争结合其谷氨酸和天冬氨酸受体，加重氧化应激，形成羟自由基，造成细胞内钙转移，以及导致兴奋性中毒的细胞调亡。此外，同型半胱氨酸对培养的神经元，转基因小鼠以及人群中的β淀粉样蛋白具有毒性。血浆同型半胱氨酸的适度升高对认知功能及记忆的缺失有影响，与总血浆同型半胱氨酸水平高于l4μM患者和正常水平患者相比，前者的阿尔茨海默病的发病危险会加倍。而高同型半胱氨酸血症可以直接损伤神经元，也可通过破坏脑血管内皮而导致痴呆。降低血浆同型半胱氨酸可降低20％中风风险，这比有心血管疾病基础的高同型半胱氨酸血症患者经干预后中风发病风险降低的更明显一些。

由于许多细胞的破坏与高同型半胱氨酸血症有关，Nagele等所报道的这些情况也在进一步的研究之中。首先，目前的研究只是同一笑气吸入浓度和两种不同持续用药时间，还需要进一步解释不同笑气吸入浓度和持续时间与血浆同型半胱氨酸水平之间的关系。第二，在手术结束之后收集最后的标本时，所有基因型的人其同型半胱氨酸都处在一个上升阶段。就像作者所提到的，同型半胱氨酸的有害效应在术后可能会逐渐转归良好。后续的研究中，无论手术持续时间多长，延长采样的间隔时间来捕捉峰值，并可以获知回落到基线水平的时间过程，且这两者都有可能受基因型的影响。第三，Nagele等只是报道了吸入笑气后同型半胱氨酸变化相关的一个基因上的两个多态现象。根据Selzer等的“二次打击”学说和Nagele等人的理论，至少还有另外的l2个编码参与一碳循环的酶的基因型存在多态性，这些基因都是很好的协同观察的对象。最后，除了一碳循环中物质的基因型和笑气的影响之外，还有很多其他因素会影响同型半胱氨酸的代谢并且影响血浆总同型半胱氨酸水平，包括一些常用药(如抗生素，抗癫痫药，左旋多巴，异烟肼等)，患者并发机体功能紊乱(如增殖异常，甲状腺功能减退，周围性血管疾病等)，以及生活方式(如运动，饮食，饮酒，喝咖啡等)。在分析笑气药物遗传学时，弄清基因型和表现型之间的关系是非常重要的，如果可能的话，最好对这些变量进行干预和控制。

三、高同型半胱氨酸血症与笑气的用药安全

上述一些简单的关于高同型半胱氨酸血症原因和结果的回顾都会出现这么多问题，那么Nagele等研究的数据可能会使麻醉医师对是否使用笑气的而困惑。许多体外的和组织学的实验比临床实践观察到的同型半胱氨酸水平要高，这是因高同型半胱氨酸血症而限制外科麻醉中笑气使用的主要理由。这样一来，即使存在免责条款，但是由于有力的证据支持慢性高同型半胱氨酸血症会对患者造成不良后果，以此使得笑气应用后的结果在相应的在人群中的观察受限。虽然Nagele等没有报道急性暴露于笑气之后的患者是否出现相关结果，但是作者仍向将来的前进方向迈出了坚实的一步。

进一步了解哪些患者可以使用笑气而不担心临床相关的高同型半胱氨酸血症，将会帮助人们把笑气再坚定、安全地用上一个半世纪，甚至更久。

参考文献

[1]庄心良,曾因明,陈伯銮.现代麻醉学[M].第三版.北京:人民卫生出版社,2004，525.

[2]陈新谦，金有豫，主编.麻醉药及辅助药物.见：新编药物学.北京：人民卫生出版社，1994.213～222.