结直肠癌Pgp、C－erbB－２蛋白表达的临床意义

孙静阳１吕申２裴笑月１孙海姣１李晓慧１胡波１

孙静阳１吕申２裴笑月１孙海姣１李晓慧１胡波１

１．大连大学附属新华医院病理科辽宁大连１１６０２１;２．大连医科大学附属第二医院中心实验室辽宁大连１１６０２１

【摘要】目的C－erbB－２、Pgp蛋白表达与CRC临床病理特征的关系.方法免疫组化检测蛋白表达,SPSS软件分析数据.结果C－erbB－２蛋白表达与临床病理特征均无统计学相关性(P＞０．０５).Pgp蛋白表达在大体溃疡型(８６．８８％)与隆起型(７５．５１％)间统计学差异显著(P＜０．０５);在肿瘤侵润深度(肠壁浆膜层或累及临近器官９０．４８％、肠壁全层８８．４２％、肌层７２．２２％、粘膜下层６０％)间统计学差异显著(P＜０．０５);在淋巴结有无转移(９３．９８％,７５．９１％)间统计学差异特别显著(P＜０．０１).C－erbB－２与Pgp蛋白表达间无统计学相关性(P＞０．０５).结论多数CRC可能有原发性多药耐药;Pgp蛋白可作反映CRC生物学行为的标志物,恶性程度较高的CRC可能易出现原发性多药耐药.【关键词】C－erbB－２Pgp结直肠癌多药耐药TheClinicalSignificanceofC－erbB－２andPgpProteinExpressionsinColorectalCarcinoma【Abstract】Objective:ExplorethefeasibilitythatC－erbB－２andPgpproteinexpressionsareusedtoassessbiologicalbehaviorsandprognosisofcolorectalcancer．MethＧods:Immunohistochemistrywasusedtodetecttheproteinexpressions．SPSSstatisticsoftwarewasusedtoanalyzetherelationshipoftheproteinexpressionstoclinicalpathoＧlogicalfeaturesofthecancerandthecorrelationbetweentheproteinexpressions．Results:TheexpressionofC－erbB－２proteinhadnosignificantrelationstocharacteristicsofthecancers(P＞０．０５)．ThepositiveratesofPgpproteinexpressioningrossshapeofulcerandprotrusionwere８６．８８％and７５．５１％andtherewasstatisticalsignificancebetweenthem(P＜０．０５)．Thepositiveratesininvasionstoadjacentorgansorpenetrationserosa,toserosaoradventitia,tomuscleandtosubmucosawere９０．４８％,８８．４２％,７２．２２％and６０％respectivelyandtherewerestatisticalsignificancesamongthem(P＜０．０５)．Thepositiveratesintumorwithandwithoutlymphnodemetastasiswere９３．９８％and７５．９１％andtherewasstatisticalsignificancebetweenthem(P＜０．０１)．TherewerenostatisticalcorrelationsbetweenexpressionsofC－erbB－２andPgpproteinincolorectalcancer(P＞０．０５)．Conclusions:Themajorcolorectalcancersmighthaveaprimarymultidrugresistance．PgpproteincanbeseenasapotentialmarkerforjudgeＧment【mKaelyignWaonrtdsb】ehaviorofcolorectalcancerandthecolorectalcancerwithhighmalignancymighthavebigchancetobeprimarymultidrugresistance．C－erbB－２PgpCRCmultidrugresistance【中图分类号】R７３５．３【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０３７５－０２

结直肠癌(ColorectalCarcinoma,CRC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一,发病率人类恶性肿瘤第三位,死亡率第四位[１].约有５０％发生在直肠、乙状结肠,近年来发现近端结肠癌的发病率呈现上升趋势[２,３].CRC的主要治疗方法是手术为主的综合治疗,化疗是其中最重要的部分,尤其对晚期肿瘤患者,化疗几乎是治疗的唯一手段,而化疗效果经常受到肿瘤多药耐药(MDR)状况的影响,因此评估CRC的恶性生物学行为及耐药潜能对于治疗方案的确定及患者预后的评估会有很大帮助.本研究通过大样本量分析C－erbB－２、Pgp蛋白的表达与CRC临床病理特征的关系以及蛋白表达间的相互关系,探讨其用于评估CRC生物学行为及预后的可行性.１材料和方法

１．１一般资料(表１)收集２０１５年大连大学附属新华医院手术切除并明确病理诊断的CRC标本２７０例.年龄３５岁－８９岁,平均年龄６３．０８岁.其中病理组织学为分化较好的肿瘤包括高分化和中分化腺癌,分化较差的肿瘤包括低分化腺癌,粘液腺癌和印戒细胞癌.１．２方法C－erbB－２蛋白阳性表达部位定位于细胞浆/膜.Pgp蛋白阳性表达部位定位于细胞浆,由于Pgp蛋白作为一种跨膜蛋白存在于正常肠上皮组织中[４],所以将其阳性表达部位定位于细胞浆,只有细胞膜而无细胞浆的着色不统计在内.阴性(－)为阳性肿瘤细胞数≤１０％或无着色:阳性(＋)细胞呈黄色,阳性细胞数＞１０％.SPSS１３．０统计学软件分析数据.蛋白表达与临床病理特征之间的关系采用χ２检验;蛋白表达间的相互关系采用两变量关联性分析检验.P＞０．０５为统计学无显著差异,P＜０．０５为统计学差异显著,P＜０．０１为差异特别显著.

２结果２．１C－erbB－２蛋白表达(表１,图１)C－erbB－２蛋白阳性率为５．１９％(１４/２７０).蛋白表达与各临床病理特征间均无统计学显著差异,χ２检验P均＞０．０５.

２．３C－erbB－２和Pgp蛋白表达的相互关系C－erbB－２和Pgp蛋白在CRC中的表达未发现有统计学相关性,两变量关联性分析检验P＞０．０５(表２).３．１C－erbB－２蛋白表达与CRC临床病理特征的关系C－erbB－２基因是原癌基因,激活后变为癌基因,大量扩增编码蛋白,从而细胞不断增殖分裂形成肿瘤[５].C－erbB－２蛋白在CRC中的表达各研究报道差异较大,万德森等[６]报道表达率为９３．５％,而Motoo等[７]却认为C－erbB－２蛋白的表达率仅为５％.造成此差异的原因可能与所用试剂、判定标准及样本量不同等隐私有关.本研究中C－erbB－２蛋白表达率为５．１９％,与Motoo的研究结果相似.C－erbB－２蛋白在CRC中表达率很低并且与CRC临床病理特征均无统计学相关性,所以本试验认为C－erbB－２蛋白不能单独作为反映CRC生物学行为及预后的指标.

３．２Pgp蛋白表达与CRC临床病理特征的关系Pgp蛋白是多药耐药(MDR)基因的重要产物,它的作用是与药物分子结合,然后将其从细胞内泵出,Pgp蛋白过表达则导致细胞内聚集的药物被大量泵出,从而降低了细胞内的药物浓度,导致耐药[８－９].本实验发现CRC中Pgp蛋白的阳性表达率较高为８４．８１％,因此认为大多数CRC患者可能有原发性多药耐药而对多种抗癌药物敏感性降低,选择化疗药物时应尽量避免.

Pgp蛋白表达与淋巴结转移情况有统计学显著相关性P＜０．０１,有淋巴结转移者Pgp阳性率显著高.随着肿瘤浸润深度的增加,Pgp蛋白表达阳性率呈现明显递增趋势,虽然在侵及浅肌层与深肌层的阳性率同此趋势不符,但二者的差异没有统计学意义P＝０．３９３＞０．０５,不影响总体差异的统计学意义.在TNM分期中肿瘤浸润至浅肌或深肌层均为T２期,说明不管肿瘤浸润至浅肌层还是深肌层,对预后的评估影响不大,因此将肌层合并观察(共５４例),Pgp蛋白阳性率完全符合随浸润深度加深而上升的趋势.本组数据中大体形态为溃疡型的肿瘤,Pgp蛋白表达高于隆起型,差异具有统计学意义.这可能是因为隆起型为外生性生长而溃疡型为内生性生长,所以溃疡型肿物更易浸润较深,而Pgp蛋白的表达和肿瘤浸润深度有显著相关性,由此导致与大体形态也有一定的相关性.浸润较深、有淋巴结转移者Pgp蛋白表达阳性率较高,因此本研究认为Pgp蛋白可作反映CRC生物学行为及预后的标志物,同时恶性程度较高的CRC可能易出现原发性多药耐药.

３讨论３．３C－erbB－２、Pgp蛋白表达的相关性本组数据虽然C－erbB－２与Pgp蛋白表达之间无统计学显著相关性,但仅有的１４例C－erbB－２蛋白阳性表达者,Pgp蛋白均为阳性表达.所以对于C－erbB－２蛋白阳性表达的患者,化疗时应尽量避免使用Pgp介导耐药的相关化疗药物.肿瘤的多药耐药是一个多因素作用的结果,蛋白表达在CRC多药耐药中的作用,还有待进一步研究.

参考文献[１]董志伟,乔友林,李连弟,等．中国癌症控制策略研究报告[J]．中国肿瘤,[２００２,１１(５):２５０－２６０２]CadyB,StoneMD,WayneJ．Continuingtrendsintheprevalenceofright(－sidedlesionsamongcolorectalcarcinomas[J]．ArchSurg,１９９３,１２８[５):５０５－５０９３]ThomasRM,SobinLH．Gastrointestinalcancer[J]．１９９５,７５(１Suppl):[１５４－１７０４]张春叶,王东凯,崔文奇,等．MDCK－hMDR１细胞测定ML１２０B的细胞膜渗透性[J]．中国药剂学杂志,２００９,７(５):４０３－４０８[５]孙静阳,胡波,裴笑月,等．P５３、C－erbB－２蛋白在结、直肠癌中表达的意义[J]．中国医药指南,２０１４,１２(５):１６８－１６９[６]万德森．ZhauHE．LevinB,等．C－erbB－２/neu基因表达水平与结直肠癌预后的关系[J]．中山医科大学学报,１９９８,１５:１２０－１２４[７]MotooY,SawabuN,YamaguchiY,atal．Serumlevelsofc－erbB－２[８]p贾ro晓tei艳ni,n孙d静ige阳st,iv杨e娟dis,e等as．ePs[J]．JGastroenterol,１９９８,２９(５):６１６－６２０gp、Top－Ⅱ、EGFR在结直肠癌中的表达及意义[J]．现代肿瘤医学,２０１５,２３(３):３８１－３８４[９]郭威,宋光,吴国新,等．GST－π、P－gp、TopoⅡ在大肠癌中的表达及其多药耐药的临床研究[J]．齐齐哈尔医学院学报,２００７,２８(３):２６９－２７２