浅谈益生菌在儿科的临床应用

董芳李文利马静

1山东省安丘市妇幼保健院262100；2山东省潍坊阳光融和医院261000

微生态制剂又称微生态调节剂或生态制品，是指根据微生态学原理，利用正常微生物成员或其促进物制备的制剂，它具有直接补充或促进宿主有益微生物生长，维持或调整微生态平衡，达到防治疾病、增进宿主健康的作用。益生元是指一种不被宿主消化的食物成分，它能选择性地刺激一种或几种肠内有益菌的活性或生长繁殖，起到增进宿主健康的作用。合生元是益生菌与益生元制成的复合制剂。微生态制剂已广泛应用于医疗、保健、食品、农业、畜牧业和水产等领域，其中作为药物在临床使用的主要为益生菌。

在益生菌的临床应用中，既往大量的报道为临床观察，其结果的证据力度不够强。随着循证医学的发展和应用，有关益生菌的使用已有较多的随机对照临床实验，以下介绍这方面的应用进展。

1胃肠道疾病

1.1急性腹泻病的治疗

急性腹泻病是目前益生菌治疗最早及最多的疾病。根据大量的随机双盲对照临床实验进行了三项Meta分析，证实临床上使用益生菌（鼠李糖乳杆菌GG、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、博拉德酵母菌）对急性腹泻病治疗有确切的效果，能够缩短病程、降低腹泻的严重程度，这种疗效具有菌株和剂量依赖性（1010～11/d）；对轮状病毒等病毒性肠炎导致的水样泻效果好，对侵袭性细菌等引起的腹泻效果不明确；在疾病早期使用效果更明显，益生菌无不良反应。

1.2乳糖不耐受

在乳糖不耐受病人中使用益生菌发酵的酸奶已有上百年的历史，效果已得到了时间的考验。实验证明，双歧杆菌、乳杆菌（德氏乳杆菌、保加利亚乳杆菌）和嗜热链球菌含有β半乳糖苷酶，能够分解乳制品中的乳糖，减轻乳糖不耐受病人的症状，或在肠道中迅速分解乳糖，使乳糖不耐受患者不易发生腹泻等症状。

1.3炎症性肠病

肠道菌群在炎症性肠病（IBD）发病中的作用及其对IIBD的治疗研究是目前的热点之一。临床上已有很多的随机双盲安慰剂对照研究，使用的益生菌有VSL#3（乳杆菌、双歧杆菌和唾液链球菌混合制剂）、非致病性大肠杆菌Nissl1917、鼠李糖乳杆菌GG、双歧杆菌和伯德拉酵母菌，虽然这些研究的结果存在着差异，但比较肯定的证据显示，VSL#3对经抗生素治疗取得缓解的溃疡性结肠炎（UC）病人的囊袋炎具有预防复发作用，术后即予益生菌对囊袋炎的发生亦有预防作用。初步的研究结果提示，大肠杆菌Nissl1917株、双歧杆菌和乳杆菌可能具有与美沙拉嗪相似的维持轻中度UC缓解的疗效；对预防克罗恩病（CD）术后复发也可能有一定作用。益生菌对于治疗活动性UC和活动性CD，以及维持CD缓解的作用，研究结果不一致，疗效未被证实。

1.5新生儿坏死性小肠结肠炎

近年研究证实，肠道正常菌群定植延迟可能是新生儿发生坏死性小肠结肠炎（NEC）的因素之一。Hoyos等在新生儿重症监护病房进行的临床回顾观察显示，预防性口服嗜酸乳杆菌和婴儿型双歧杆菌活菌制剂可降低新生儿NEC的发病率及其相关联的死亡率。Lin等进行的前瞻性随机双盲对照研究证实，母乳喂养的同时补充乳杆菌和双歧杆菌使低出生体重儿NEC发病率从5.3%降低至1.1%，相对危险度减少79%，试验组没有发生乳杆菌和双歧杆菌菌血症。Dani等给予早产儿服用含乳杆菌GG的婴儿配方奶或安慰剂，结果表明两组在新生儿尿路感染、NEC及败血症发病率方面无显著性差异。Bell认为上述研究结果的差别与采用的菌种、入选的标准不同有关，Meta分析显示：补充益生菌的新生儿发生NEC相对危险度减少67%，绝对危险度减少2.5%（由3.8%降至1.3%）。

1.6幽门螺杆菌感染

多项开放或RCTs表明，益生菌（嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌和双歧杆菌）与抗幽门螺杆菌三联治疗联合使用能明显提高成人幽门螺杆菌的清除率。一项儿童RCT研究也显示了相同的效果。

1.7功能性胃肠道疾病

临床上已观察到使用益生菌能够改善功能性消化不良、肠易激综合征（IBS）、功能性便秘、新生儿及婴儿肠绞痛和儿童功能性腹痛等功能性胃肠道疾病。但除了益生菌（植物乳杆菌299V、鼠李糖乳杆菌GG、双歧杆菌、VSL#3、双歧杆菌和嗜酸性乳杆菌及粪链球菌混合制剂等）对IBS治疗有较多的RCT研究，并显示出一定的效果外，对其他疾病的治疗RCT研究很少，尚难作出结论。

2肝脏疾病

大量的临床观察证实在严重肝病病人、新生儿黄疸、母乳性黄疸及婴儿肝炎综合症使用双歧杆菌和乳杆菌等益生菌辅助治疗能够改善病情，但目前设计严谨的随机双盲对照实验很少。

3过敏性疾病

目前已有很多的研究表明益生菌对特应性皮炎治疗有效。至少有三项随机双盲对照临床实验证实服用益生菌制剂能够明显减轻伴或不伴对牛奶过敏的特应性皮炎的临床症状，并且显示活的益生菌有效，灭活制剂无效；对IgE致敏的特应性皮炎有效，而对非IgE致敏者无效。

两项研究证实围生期母亲及婴儿口服益生菌制剂能够预防过敏性疾病的发生。一项随访4年，结果显示口服鼠李糖乳杆菌（LGG）能使特应性皮炎的发生率降低一半。另一项长期（10～20年）观察也表明，新生儿期口服非致病的大肠杆菌能显著减少过敏性疾病的发病（50%以上）。

4安全性

作为一种活的微生物制剂，益生菌的安全性是非常重要的。目前对益生菌安全性的关注主要是益生菌是否能引起潜在的感染及致病和是否能够传递耐药性。乳杆菌和双歧杆菌在发酵乳制品中的长期应用已经被证明了其安全性，极少有报道这两种益生菌的潜在致病性。与乳杆菌相关联的心内膜炎、肺炎和脑膜炎报道罕见，均为免疫功能受损的病人。目前还没有双歧杆菌引起感染及致病的报导。个别报道在免疫功能受损或有基础疾病的病人可以发生伯拉德酵母菌或枯草杆菌菌血症，使用这些菌株时应引起重视。益生菌株如果具有耐药性，其耐药基因有可能传递给肠道中的共生菌或致病菌，将造成严重后果。目前肠球菌已成为医院内感染的重要病菌，并且对万古霉素耐药菌株日益增多，因此FAO/WHO建议益生菌中不宜使用肠球菌。考虑到益生菌安全的重要性，FAO/WHO制定的指南中强调对益生菌株应进行抗生素耐药谱、动物及人体实验等安全性检测，必要时进行毒素产生能力和溶血活性测定，对进入临床使用的益生菌还应进行安全性监测。