雷帕霉素在肝病领域应用的研究进展

扶小华田猛戴东审校

(广东医科大学；广东湛江524001)

摘要：肝脏在人体代谢中有着非常重要的作用，肝脏疾病的种类繁多，对人体健康构成严重的威胁，雷帕霉素自问世以来，被发现有着强大的免疫抑制及其他功能，本文对雷帕霉素在肝病中的应用作一简要综述。

关键词：肝脏疾病；雷帕霉素

1肝脏疾病对人类健康的影响

肝脏作为人体最大的腺体和代谢器官，是众多物质代谢的主要场所，可以合成多种酶类，参与有毒物质分解，被誉为人体的“化工厂”。而正是因为其参与人体代谢的种类多，也导致其更容易受到各种致病因素的影响，从而引起各种各样的疾病最常见的就是各种病毒感染引起的病毒性肝炎，其中最为常见的就是HBV、HCV感染所引起乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎，尤其前者又具有发病率高，治愈率低，易引起肝硬化等特点。随着病毒性肝炎的长期慢性迁延不愈最终引起肝硬化，肝硬化对人类的主要影响表现为肝功能下降所引起的一系列病理生理改变，终末阶段发展为门静脉血管属支淤血，交通支开放，凝血功能下降，肝性脑病，严重者随时发生上消化道大出血而死亡[1]。.肝癌是由实质肝细胞或者肝内胆管上皮细胞发生恶性增殖所产生的一类肿瘤，在所有肝脏原发性肿瘤中约70%～85%为肝细胞癌，在我国以及东南亚和东亚地区发病率较高，病死率较高，仅次于肺癌和胃癌，据流行病学资料统计我国每年约有超过10万人死于肝癌[2]。由于很大一部的肝癌患者伴有其他种类肝脏疾病如：肝炎、肝硬化，又因为其本身具有早期症状不明显，大部分肝癌被发现时已处于病情中晚期阶段，就导致肝癌具有手术切除率低，五年生存率低等特点。梗阻性黄疽是肝脏外科中一种常见病，是由各种肝内外胆管系统的良恶性病变（结石，胆道系统，胰腺头部以及十二指肠乳头部位的炎症，肿瘤）所引起的胆汁排出不畅，是多种肝胆疾病所具有的共同病理过程，具有并发症多、死亡率高的特点。自身免疫性肝病由于患者自身免疫功能紊乱所引起的一类肝脏疾病，目前尚未明确其发生的具体机制，所以至今也尚未找到有效的治愈办法。

2雷帕霉素的研究应用背景

雷帕霉素（Rapamycin,RAPA）又称为西罗莫司，分子式为C51H79NO13，属于“大环内酯类”化合物。是加拿大学者为开寻找发一种新的抗生素，最终于Ayerst实验室研制出的一种次级衍生物。在随后的大量动物实验中发现其具有强大的免疫抑制，抗肿瘤、抗衰老等作用，所以有研究者更是将其称之为“长寿药”[3]。美国食品与药品管理局(FDA)于1999年批准其在美国上市，作为一种新型的免疫抑制剂，主要用于肾移植的后续治疗。与传统的免疫抑制剂环孢素相比，RAPA具有抗排异作用更强、服用剂量更小，且副作用更少等优点。故RAPA自上市以后，迅速作为世界各地器官移植术后常用口服免疫抑制剂。随着研究的进展，雷帕霉素在肝病领域的研究也越来越广。

3雷帕霉素在肝脏疾病中作用

自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)是一种病因尚不明确的慢性进行性肝脏炎症性病变的疾病，约35％～48％的患者确诊时已经处于肝硬化期[4]。有研究[5]结果显示在对患者外周血的T淋巴细胞亚群及Thl、Th2细胞因子进行检测时发现这类患者以Thl细胞介导的免疫反应为主。在李文文[6]等研究发现雷帕霉素促进了Th3和Trl细胞的分化，从而发挥免疫抑制作用，减轻肝组织炎细胞浸润及坏死程度，降低小鼠血清AST和ALT的水平，同时延缓肝纤维化的发生。长期服用可能对肝损伤有一定的保护作用。

肝脏缺血-再灌注损伤（HIRI）也是肝胆外科一个比较常见的问题，如各种原因引起的肝脏低灌注，肝切除术中阻断肝门。现有研究表明，组织和细胞的缺血、缺氧会引起细胞呼吸链中氧化磷酸化的各种载体和呼吸酶的异常，从而导致细胞内地能量代谢出现障碍，这一过程中所产生的活性氧可对mtDNA造成损害。在线粒体内，mtDNApol7是唯一的DNA修复酶[7]。国内有研究[8]发现在HIRI后，mtDNA的损伤可以直接调控mtDNApol7的表达，从而修复受损的mtDNA，雷帕霉素能够降低HIRI后mtDNApol7mRNA的过度表达，加强受损mtDNA的修复，维持线粒体的正常功能，从而减轻HIR的损伤。

肝纤维化是肝硬化过程中的重要节点，目前认为这一病理过程是可以逆转的。陈志良[9]研究发现RAPA能够通过下调p-smad2的表达，抑制肝纤维化大鼠肝细胞的上皮间质转化这一过程从而抑制肝纤维化。有研究[10]发现RAPA能够通过阻断mTOR，启动Fas/FasL途径促进星状细胞的凋亡，抑制肝星状细胞的增殖及I型胶原合成，从而达到缓解肝纤维化的作用。邓文升[11]研究发现雷帕霉素能够上调FoxP3基因表达、下调肝组织ROR-γt基因表达，进而抑制促炎性Th17细胞的功能，同时增强具有免疫抑制性Treg细胞的功能。从而改变Th17/Treg细胞失衡状态，最终缓解肝损伤和改善肝组织病理结构。

胆道梗阻会引起一些列病理反应，如继发细菌感染，胆汁淤积，梗阻性黄疸等病变。胆道系统感染主要以革兰氏阴性菌为主，对人体损害主要物质为内毒素，内毒素易引起的全身炎症反应综合征（SIRS），导致炎症细胞因子爆发性释放，引起机体多器官的病理生理和组织学改变，并可进一步导致多器官功能障碍综合征（MODS）乃至死亡。最近发现肝功能异常和胆汁淤积主要与内毒素诱生的TNF-α有关，而抗TNF-α治疗可改善肝功能。TNF-α在梗阻性黄疽时的肝组织中增加，是梗阻性黄疽时造成肝脏损害及梗阻性黄疽术后并发症的出现及高死亡率的重要介质之一[12]。细胞转导子和转录活化子3（signaltransducersandactivatorsoftranscription3,STAT3）是细胞转导子和转录活化子家族（STATs）的一员，是位于胞质内的信号转录因子。有研究表明雷帕霉素能够抑制STAT3的活化，从而降低IFN-γ、IL-6、TNF-α，IL-1，等炎症因子的合成与释放[13]。另外张佳凤[14]等研究发现雷帕霉素通过阻断STAT3727位丝氨酸的磷酸化，从而抑制JAK/STAT通路，下调TNF-α的表达与活性，从而减少肝细胞凋亡，减轻肝功能损害。

在肝脏肿瘤方面，有研究[15]结果表明单核细胞在roTOR通路激活后可以促进血管新生以及裸鼠肝癌生长，而在mTOR被抑制后单核细胞就丧失此功能。雷帕霉素抗肿瘤的作用在某种程度上具有单核巨噬细胞依赖性，即雷帕霉素通过调控单核巨噬细胞所介导的肿瘤血管新生，从而抑制肿瘤的生长。有研究[16]表明雷帕霉素本身不诱导HepG-2细胞凋亡，但其可显著促进顺铂诱导的HepG-2细胞凋亡；雷帕霉素可直接诱导HepG-2细胞自噬，两者联合应用则可明显促进HepG-2细胞自噬，雷帕霉素可以提高HepG-2细胞对顺铂药物的敏感性。赵凡[17]发现雷帕霉素有效地抑制胆管癌细胞的体外增殖，阻滞细胞周期进程，促进细胞凋亡。雷帕霉素也可以降低肝癌术后复发率[18]

另外也有研究[19]发现雷帕霉素诱导细胞自噬促进乙型肝炎病毒的复制，国内一项研究[20]发现胆道缺血性损伤的早期应用雷帕霉素，不利于肝功能的恢复。

4展望

雷帕霉素作为一种有着许多优势的新型药物，随着其在肝病领域的研究逐渐深入，在各种疾病中具体作用机制被探明，在将来一定会有着无比广阔的应用前景，为无数肝病患者带来福音！

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