T淋巴细胞在肺癌的临床研究

董丽华沈存芳（通讯作者）

（青海大学附属医院肿瘤内科；青海西宁810001）

摘要肺癌被认为是免疫原性肿瘤，肺癌患者大多存在免疫抑制，机体免疫中T淋巴细胞发挥着重要的抗肿瘤作用。但T淋巴细胞在肺癌的发生、发展中的作用尚未完全阐明，本文就T淋巴细胞在肺癌中的临床研究作一综述。

20世纪30年代开始，肺癌发病率开始上升[1]，而今，肺癌已成为我国恶性肿瘤发病率和死亡率第一位。据病理学组织不同，肺癌可分为非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer,NSCLC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）。其中，NSCLC患者约占肺癌发病率的80%~85%，SCLC约占15%~20%。肺癌被认为是免疫原性肿瘤，机体对肿瘤的免疫以细胞免疫为主，发挥抗肿瘤作用的免疫细胞以T淋巴细胞为主。成熟T细胞表面均表达抗原CD3，CD3+T淋巴细胞又根据T细胞表面表达的抗原CD4和CD8的不同分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。CD4+T细胞可通过识别抗原提呈细胞（antigenpresentingcell,APC）提呈的肿瘤细胞抗原活化，产生相应细胞因子促进、其他免疫细胞增殖、分化，调节免疫细胞间相互作用，其中包括辅助B淋巴细胞活化并产生抗体、辅助CD8+T细胞活性调动肿瘤微环境的抗肿瘤作用。少部分CD4+T细胞具有杀伤作用，称为CD4+细胞毒性T细胞（cytotoxicTlymphocyte,CTL）。活化的CD8+T细胞主要是一类具有杀伤活性的效应细胞，称为CD8+CTL，可通过以穿孔素及Fas为基础的途径直接杀灭肿瘤细胞，另有部分CD8+T细胞负责记忆肿瘤免疫。机体的这种抗肿瘤作用如果不加控制会对正常细胞产生损伤，CD4+T细胞和CD8+T细胞中均有部分调节性T细胞（RegulatoryTcell,Treg），起免疫抑制作用。此外，在保护性的抑制免疫反应方而，免疫检验点途径起到了强有力的作用，可以下调T淋巴细胞对正常组织的免疫侵害活性[2]。

1.外周血T淋巴细胞亚群与肺癌

正常情况下，机体中T细胞和CD8+T细胞处于平衡状态。研究发现，肺癌患者机体肿瘤存在免疫抑制。肺癌患者较健康患者比，CD3+T细胞、CD4+T细胞及CD4+/CD8+T细胞及均明显降低，CD8+T细胞较健康者高[3]，进一步研究发现，CD4+T细胞比例在无淋巴结转移患者或Ⅰ期患者中较高，且外周血T细胞亚群与肿瘤标志物有一定的相关性[4]，熊佳时等[5]的研究也发现低，而CD3+T细胞、CD4+/CD8+T比例与临床分期呈负相关，CD8+T细胞与临床分期呈正相关，化疗后CD4+/CD8+T比例上升组化疗后2年生存率明显高于未上升组，同赵林[6]的研究结果一致，说明化疗可以调节患者免疫功能。更多的关于化疗疗效与T细胞亚群关系的研究发现，肺癌患者化疗后有效者免疫功能得到改善，化疗无效组患者免疫紊乱进一步加剧，表现为CD3+T细胞、CD4+T细胞及CD4+/CD8+T细胞比例较化疗前降低，CD8+T细胞比例较化疗前升高[7]。较低的CD8+T或较高的CD4+/CD8+T细胞有相对较长的OS[4].

2.肿瘤浸润淋巴细胞与肺癌

研究发现，肺癌肿瘤组织局部存在肿瘤浸润淋巴细胞（tumer-infiltratinglymphocyte,TIL），淋巴结阴性的NSCLC患者肿瘤组织中TIL密度较高者复发风险较低，并有较长的PFS[8],CD4+/CD8+T细胞比例高的患者有一个相对较长的生存期[9]。进一步研究发现，在基质和肿瘤细胞的小岛，转移病变中CD8+T细胞数量比相应的原发性肿瘤显著降低,值得注意的是,CD4+/CD8+T细胞比例在转移病变中肿瘤细胞小岛与相应原发肿瘤比明显下降[10]。有研究探索了TIL与肺癌预后的相关性，发现肺癌组织基质中高密度的CD4+T细胞、CD8+T细胞浸润是手术切除后NSCLC患者的独立预后因素，表明TIL在基质中起抗肿瘤反应的作用[11]。但CD8+TIL在预后中的作用尚有争议，Ikeda的研究就发现更长的生存期存在于CD8+T细胞浸润密度较高的肺鳞癌患者中[12]。

3.T淋巴细胞与肺癌治疗

综上所述，外周血T淋巴细胞亚群状态可以反应肺癌患者的免疫状态，基质中T淋巴继续浸润密度反应机体抗肿瘤作用的强度。机体免疫伴随着肿瘤存在，肿瘤通过复杂的基质造成免疫逃避[2]，故通过免疫治疗调动机体本身的抗肿瘤作用成为抗肿瘤治疗的新途径。尤其免疫检查点抑制剂，通过抑制免疫检查点的T细胞抑制作用，削弱肿瘤对机体的免疫抑制作用。如针对PD-1的单克隆抗体纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)在2015年被美国FDA批准用于晚期NSCLC的二线治疗。此外，pembrolizumab在SCLC的临床研究结果提示其在SCLC也有一定的临床效果，但相应较大的毒副作用也成为其下一步需要克服的难点[13]。CTLA-4单克隆抗体ipilimumab在临床研究上也在延长患者PFS方面有着不错的效果[14]。此外，嵌介型抗原受体基因修饰的T细胞（chimericantigenreceptorTcellsCAR-T）的在肺癌治疗中的研究正在进行中[15]。

展望

综上，T淋巴细胞亚群在肺癌中的临床预后作用尚存在争议，且T淋巴细胞亚群据T淋巴细胞上的分子表达不同尚存在更多的亚型分型，需要更多的研究探索T细胞表面其他抗原或分子表达的临床意义，以期为肺癌免疫治疗提供新的治疗靶点和思路。

参考文献

[1]钱桂生.肺癌各病理类型发病率的变化情况及原因[A].中华医学会、中华医学会呼吸病学分会.中华医学会第五届全国胸部肿瘤及内窥镜学术会议论文汇编[C].中华医学会、中华医学会呼吸病学分会:,2011:6.

[2]钱晓琴,林建潮,王社梁.T细胞亚群检测在恶性肿瘤患者辅助诊断中的价值研究[J].浙江实用医学,2016,(03):170-171+189.

[3]李月雅,张翠翠,魏熙胤,王心悦,李凯.肺癌患者外周血T-淋巴细胞亚群NK细胞的基线数值及其与预后的关系[J].中国肿瘤临床,2016,(05):204-210.

[4]刘晓芳,张力.初探肿瘤免疫理论指导肺癌免疫治疗[J].医学与哲学(B),2015,(09):82-84.

[5]熊佳时,何刚,李士英,朱英,蒋建龙,何忠惠,张明.非小细胞肺癌患者外周血T细胞亚群、NK细胞与临床分期及预后的相关性[J].临床肺科杂志,2015,(07):1183-1186.

[6]赵林.化疗对肺癌患者免疫功能影响的研究[J].中国医药指南,2015,(02):65.

[7]蒋雷,费鲜明,阮建胜,徐晓莉.化疗对肺癌患者细胞免疫功能的影响[J].浙江实用医学,2013,(06):439-442.

[8]DonnemT,HaldSM,PaulsenEE,etal.StromalCD8+T-cellDensity—APromisingSupplementtoTNMStaginginNon-SmallCellLungCancer.[J].ClinicalCancerResearch,2015,21(11):2635.

[9]JackuteJ,ZemaitisM,PranysD,etal.TheprognosticinfluenceoftumorinfiltratingFoxp3+CD4+,CD4+andCD8+Tcellsinresectednon-smallcelllungcancer[J].JournalofInflammation,2015,12(1):63.

[10]MüllerP,RothschildSI,ArnoldW,etal.Metastaticspreadinpatientswithnon-smallcelllungcancerisassociatedwithareduceddensityoftumor-infiltratingTcells.[J].CancerImmunology,Immunotherapy,2016,65(1):1-11.

[11]AlshibliKI,DonnemT,AlsaadS,etal.Prognosticeffectofepithelialandstromallymphocyteinfiltrationinnon-smallcelllungcancer.[J].ClinicalCancerResearchAnOfficialJournaloftheAmericanAssociationforCancerResearch,2008,14(16):5220-5227.

[12]IkedaS,FunakoshiN,InagakiM,etal.Clinicopathologicrolesoftumor-infiltratinglymphocytesandCD8-positivelymphocytesinlungcancerimprintsmearsinsquamouscellcarcinomaandadenocarcinoma[J].ActaCytologica,2006,50(4):423-429.

[13]SharpA,BhosleJ,AbdelraoufF,etal.Developmentofmolecularlytargetedagentsandimmunotherapiesinsmallcelllungcancer[J].EuropeanJournalofCancer,2016,60:26-39.

[14]LynchTJ,BondarenkoI,LuftA,etal.Ipilimumabincombinationwithpaclitaxelandcarboplatinasfirst-linetreatmentinstageIIIB/IVnon-smallcelllungcancer:resultsfromarandomized,double-blind,multicenterphaseIIstudy[J].JClinOncol,2012,30(17):2046-2054.

[15]郑敏,张岚.CAR-T抗肿瘤研究的现状及展望[J].山东大学学报(医学版),2016,54(11):1-6.