科学天然药之药物设计

杨兆祥1杨大松2任杨帆3

杨兆祥1杨大松2任杨帆3（1昆明制药集团药物研究院650100）（2中国科学院昆明植物研究所650201）（3伊利诺伊理工大学生物系美国芝加哥）

【摘要】目的探索新药设计创新理论。方法研习自然法则，归纳、整理、桥接、整合传统药与现代药物设计之间的关系。结果结合科学天然药发展，创造性地提出科学天然药之药物设计——基于传统医药的启示和指引，结合现代药物设计的理论和成果，创造性地设计新结构，主要应用孪药设计、前药设计、软药设计等理论。结果科学天然药之药物设计可能是一条多快好省的创新药物设计之路，可以实现1+1+•••＞n的结果。

【关键词】药物设计新理论科学天然药

【中图分类号】R93【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）30-0118-02

【Abstract】PURPOSEToexploretheinnovationtheoryofdrugdesign.METHODAccordingtothestudyofthelawsofnature,findingtherelationshipbetweenthetraditionalmedicineandmoderndrugdesign.RESULTCombinedwiththedevelopmentofthescienceofnaturalmedicine,creativelyputforwardthenaturalmedicinedrugdesignscientifically-basedontheinspirationandguidanceoftraditionalChinesemedicine,combinedwiththetheoryofmoderndrugdesignandachievement,creativelydesignofthenewstructure,themainapplicationincludestwindrugdesign,prodrugdesign,softdrugdesignandsoon.RESULTScientificallydrugdesignofnaturalmedicinemaybeabetterwayfordrugdesign,wecanachievetheresultof1+1+…>n

【Keywords】drugdesignnewtheorythescienceofnaturalmedicine

一、药物设计的历史和趋势

1、药物设计的历史

药物由自发发现，到自觉地发现是社会发展的必由之路。初期，像中国的神农尝百草、一日三毒一样，人类在世界各地从自身可接触的环境出发，或亲自品尝、或向动物学习寻找治疗药物。这是一个自发的过程，既漫长，又效率不高。到上世纪二十年代开始，人类走进了自觉寻找药物的阶段，这个时期是药物发现的辉煌时期，因为很多领域都是空白的，在一张白纸上好画需要的画。但随着时间的推移，社会的进步和发展，对健康、安全的了解越来越多，人类的药物设计反而越来越难。其实，这也是必然的结果，因为，药物史已不再是一张白纸，上面已经布满各种各样的画，新的画，必然要遭到对比，更重要的是人们的鉴赏能力极大的提升了。

现在科技已高度发展，尤其是计算机的进步真的是日新月异，QSAR、计算化学、酶、亚酶、靶点、信号等等我们已知道不少，也能提高人类在单项上的药物设计效率，但是对人体这个复杂有机的体系，仅有解剖式的理解是远远不够的，更重要的是系统和网络，尤其是它们之间的联动关系对生命更加重要。而对这方面的认识，人类的认识能力还是很低的。这也就是药物设计之难的原因，更是药物设计最终效率低下的内在原因。

2、药物设计的趋势

20世纪90年代，组合化学、高通量筛选很盛行，但是客观地说，这些技术本质上只是加快了速度，甚至是牺牲质量，如组合化学有点类似植物化学中的有效部位，数量是上去了，但是目的性和方向性是减弱了。而药物设计其实最重要的是目的性。这也就是为何组合化学最终失败的内因。进入21世纪以后，蛋白质组学、基因组学、靶点，尤其是多靶点筛选逐渐得到认可和应用，这也符合人体是能自我调节和平衡的复杂体系的客观事实。LeroyHood在2001年1月创造了世界上第一个系统生物学研究所以来，系统生物学在新药发现方面越来越重要，在某些方面该理论与传统的中医药理论有相似、殊途同归的可能。计算机辅助的药物设计和药物虚拟筛选也逐渐增多，并可能成为常用的辅助手段。

3、药物设计的困惑

在药物设计中，现实的情况是技术越来越先进、方法越来越多、速度越来越快的，但是新药（NCE）的发现却越来越难，原因除了要求提高之外，笔者认为是否存在方向上的偏差甚至是错误？很多人都说到，用现代的筛选方法，则类似阿司匹林这样的产品是肯定被淘汰的，那就说明方法是有问题的！因为百年常用常新的事实说明阿司匹林是一个好药，是经得起时间考验的好药。

那么，药物设计的正确之途在哪？对既往历史的深入思考，笔者认为进行完整的系统生物学整合性设计可能才是正确之路。

二、科学天然药之药物设计

鉴于上面完整的系统生物学整合性设计理念的提出，笔者认为科学天然药之药物设计是该理念的具体落实、是该理念目前切实可行的方法。

1、传统的启迪

社会科学和自然科学都一样，学习大自然的法则和历史经验是在走一条捷径，相信两者同样能为当代新药设计提供有效的指导。医药行为自始就伴随人类的发展，其中的精华历经数千年的发展，逐步成了流传至今的传统医药，尤其是人口众多的中华民族传统医药学具有坚实的实践基础和成果。传统中药方子的化学成分研究、以及化学成分与适应症的相关性分析，可以提示药物设计者非常有价值的信息。如云南著名的治疗心脑血管的苗药——灯盏细辛含有灯盏花乙素、L-精氨酸等，杨兆祥[1]早在1990年代就研究开发出灯盏花（乙）素精氨酸盐（1），做成粉针剂，用于缺血性心脑血管疾病。灯盏花乙素本身是很好的抗血小板聚集、对抗缺血再灌注损伤，而精氨酸是很好的NO供体，亦具有很好的心脑血管作用，两者联合表现更好的协同、增效作用，又能解决灯盏花乙素难溶等生物物理特性。刘珂[2]等在2008年基于丹参的研究申请了“一种丹酚酸A氨基酸盐、制备方法、粉针组合物及用途”，解决了丹酚酸A光敏、稳定性差等问题，又能多指标活血化淤，正在进行粉针剂的临床研究。基于近年国内活血祛淤的川芎中的川芎嗪、阿魏酸的研究进展，合肥医工所的何广卫等研究设计出“川阿格雷”（3），对缺血/再灌注损伤在2小时内给药有很好的保护作用[3]。

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10年前，国内研究开发的阿魏酸哌嗪（4）已是治疗心脑血管的一个有效品种。

类似这样的成功例子还有不少，不管是自发的借鉴传统医药学的知识，还是自觉地发掘传统医药学的知识，都能为创新药的研发提供极有价值的思路。

2、现代的指引

药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现的。早在20世纪20年代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。直到1932年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作。随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转运等药物设计的理论不断出现。在６０年代初出现了构效关系的定量研究，１９６４年汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析。药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。７０年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。随着分子生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。运用这些新技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。目前，人类已经对现有药物、以及在药物设计过程中的许多现象借助现代高新技术有了比较深刻的认识和了解。例如有效官能团、毒性官能团和毒性结构、定量构效药物设计（QSAR）、计算机辅助药物设计（CADD）、器官、靶点、酶（及其亚型）、光学异构体等。在药物设计中也有很多行之有效的方法，如前药设计、潜药设计、软药设计、硬药设计，孪药设计等。

对阿司匹林的孪药设计是值得探讨和借鉴的，早期开发了赖氨匹林、最近设计并合成单硝酸异山梨酯与阿司匹林组成的孪药，经研究评价该药的药理作用和生物活性，证明单硝酸异山梨酯组合前药在血浆迅速水解为原药及相关产物，与阿司匹林比较抗血小板活性相近，胃肠道刺激性明显减小。

3、科学天然药之药物设计（必然发展趋势之一）

药物设计经历过经验型到理论型，尤其是大型计算机的应用，计算化学的发展。看似把药物设计推向了更加科学、更高技术的境地，但是事实证明药物设计的成功效率并没有提高，新药研发越来越难。组合化学、高通量筛选、定量构象设计等等貌似科学和高技术的发展未能提高新药发现的效率，笔者认为关键问题是这些技术都是单项的应用或最多十几项技术的联合应用，未能形成锲合复杂人体生物系统的系统生物学设计理念，因而失败也就不可避免了。那么怎样才能实现系统生物学设计理念？怎样才能做到科学发展的药物设计？怎样才能做到站在历史的基础之上、又能充分利用现代科技成果，进而提高药物设计效率呢？这些都是笔者在致力探寻的方法。我们研究认为“科学天然药之药物设计”可能是一条值得尝试的创新之路。

直接用现代科学和技术来研究系统生物学设计，我们觉得还有很大的距离和差距，因为，迄今为止对生命科学的探究仍处在初始阶段，比如对人体信号的传导的复杂关系人类还知之甚少、人类对大脑的了解程度还很低等，以这样的水平想指导设计出符合系统生物学、安全、有效的药物来是不容易的！要不断提高水平，还有很长的路要走。但是，传统的用药经验则是来自于实践，与药学的本质是一门实践科学是一致的。传统医药学历经时间的磨练、历经千百万人的临床实践，有其符合系统生物学的坚实基础、有其存在的价值，新药设计若能间接用好这部分人类发展留下的财富，将是具有价值的创新。

4、科学天然药之药物设计的理论

科学天然药之药物设计的基本原则就是“基于传统医药的启示和指引，结合现代药物设计的理论和成果，创造性地设计新结构，主要应用孪药设计、前药设计、软药设计等理论”，结果可能会导致最终的成药效率大大提高，而成本将会大为降低。原因在于将传统医药用药的临床效果和现代药物设计的手段有机的结合在一起，完成了由成果导向的创新的药物设计方法。

我们知道各种物质在生物体内都是处于溶解状态的，否则就会形成各种各样的结石（病态），那么为何提纯的化合物大多溶解性能很差呢？如灯盏花乙素、青蒿素、紫杉醇、冬凌草素等，它们在植物体内是一种次生代谢物质，用于防御植物病害或其他生理活性，它们是处于溶液状态，随时通过植物管道输送到需要的部位发挥作用。但是它们提取出来后、尤其是提纯后，则变成溶解性能很差的物质了。研究证实灯盏花中含有氨基酸、尤其是碱性氨基酸，对灯盏花乙素的溶解有很大的帮助，鉴于此，杨兆祥在1987年就开始研究该领域的课题，发现灯盏花（乙）素与l-精氨酸可以形成有机碱，进而使溶解性能大大提高，且精氨酸是NO的有效供体，现代科学证明精氨酸具有良好的改善缺血性心脑血管疾病等的良好作用。也就是说，依据灯盏花对缺血性心脑血管的有效作用，在深入研究其成分后，将其中有价值的化合物进行有机组合——广义的孪药设计，就会研发出很有价值的产品——灯盏花素粉针。

川芎是一味临床证明十分有效的活血化瘀中药，临床应用广泛、疗效肯定。研究发现川芎嗪是主要活性成分之一、阿魏酸也是主要活性成分之一。为此，李家明[4]等研究开发了川阿格雷（3），试验证明该化合物具有优良的抑制血小板聚集的活性，是阳性对照药奥扎格雷的5.7倍，是川芎嗪阿魏酸盐的192倍。

我们认为，通过科学天然药之药物设计，可以实现：

1+1+•••＞n的效果

产生该效果的原因是产生了新的稳定的化合物，且该化合物又有新的作用靶点、甚至是更强的作用靶点、甚至是多个更强的靶点。

孪药的设计，也不局限于显性的拼合，可以是隐性的结合和多重孪药——几个化合物显性或隐性的结合。

左边这个化合物是很有意思的化合物，可以看成是阿魏酸的衍生物、也可以看成是丹皮酚的衍生物、亦可以看成是二苯乙烯衍生物。本品易于透过血脑屏障、对脑缺血性疾病有较好的作用。

5、科学天然药之药物设计的展望

人是有生命的，其他生命（植物）系统的运转规律也适用于人类。

来自生物体的物质都携带着生物有机的自主调节和决策的能力，设计具有自主决策能力的药物，由其自主决策治疗疾病——智能型药物。相信，科学天然药之药物设计可能做到这一点，故可能成为药物设计的奇葩！

三、结语

药物设计是一个目的性、实践性很强的科研工作，传统医药学解决了这个问题，科学天然药之药物设计进一步将其与现代科技有机结合在一起，从而成为一门很实用的理论，必将为创新药物的多快好省发展奠定理论基础。

参考文献

[1]杨兆祥.灯盏花素粉针剂及制备方法ZL93106319.1

[2]刘珂等.一种丹酚酸A氨基酸盐、制备方法、粉针组合物及用途，申请号：200810014512.8

[3]中国临床药理学与治疗学2011，16（8）:867-873

[4]有机化学2008，28（9）：1578-1583

附:

科学天然药与现代化中药的比较类别科学天然药现代化中药

范围天然药涵盖中药仅限于“中药”

系统系统论——

综合√——

多因素√——

整体观√——

单因素——√

战略性√——

战术性——√

技术性——√

方法性√——