Toll样受体简介及TLR2在类风湿关节炎中的研究进展

黎姣艳黄映红

黎姣艳黄映红(湖南长沙市第一医院肾病风湿科410000）

【中图分类号】R593.22【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）3-0038-02

Toll样受体（Tolllikereceptors,TLRs）作为天然免疫分子的成员已经成为目前免疫学研究的热点，迄今为止人类TLR家族至少包括有11个成员[1]，主要表达在单核细胞和树突状细胞，它们参与多种免疫反应，对类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）的发病也有突出影响。TLR2是Toll样受体家族的重要成员，本文就TLRs做一简介，并对TLR2在RA中的研究进展做一综述。

1Toll样受体简介

Toll样受体最早是在研究果蝇的胚胎发育中发现的，称为Toll受体，它们不仅是果蝇胚胎发育过程中的必须成份蛋白，同时也能介导天然免疫，抵抗微生物的感染[2]。1997年Janeway[3]等首次发现与果蝇同源的人的Toll蛋白，并命名为TLRs。

1.1TLRs的结构和分布

哺乳动物的TLRs均为Ⅰ型跨膜蛋白受体，主要由三个功能区构成：胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区含有18-31个富含亮氨酸的重复序列（leucinerichrepeats,LRR），研究发现TLR家族成员胞外区的同源性差，提示不同的TLR成员与不同的配体结合[4]，亦即表示LRR具有决定TLRs与配体结合部位的特异性。TLR的胞内区与人白介素-Ⅰ受体（IL-IR）胞内区结构相似，故称为TIR结构域（Toll/IL-IRdomain，TIR）[5]，TIR结构负责向下游进行信号转导，它是TLR和IL-IR向下游转导信号的核心元件，其关键位点的突变或序列缺失会阻断信号下传。

TLRs分布广泛，大部分组织至少表达一种TLR，有些甚至表达全部，其中所有淋巴组织都有TLRs的表达，在外周血白细胞中表达水平最高，单核/巨噬细胞、B细胞、T细胞及DC都表达TLRmRNA。

1.2TLRs的配体

TLRs是一类Ⅰ型跨膜形式识别受体（patternrecognitionreceptors,PRR），它主要识别广泛存在于病原体细胞表面的分子标志，即病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs），从而迅速激活免疫反应的。

1.3TLRs的信号转导

TLRs识别各自配体后通过细胞内信号转导介导各种免疫反应，其中髓样分化蛋白分子MyD88起着重要作用，此途径被称为MyD88依赖型信号转导通路。MyD88是重要衔接蛋白，可招募白介素-1受体相关激酶（IL-1R-associatedkinase,IRAK），后者活化后与肿瘤坏死因子受体相关因子-6（TNF-receptor-associatedfactor6,TRAF6）相互作用，进而诱导两种不同的信号转导通路。一种是通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）诱导AP-1转录因子活化；另一种途径是通过激活NF-ΚB，使转录因子NF-ΚB从I-ΚB/NF-ΚB的复合物中释放出来迁移到细胞核内，最终导致相关基因的转录。JungYO[6]等人证实，TLR2通过激活NF-ΚB这条通路可引发RA患者的关节炎症。目前已发现另外三种接头蛋白，它们不需要MyD88的参与而激活下游信号转导，此途径被称为MyD88非依赖型信号转导通路。这三种接头蛋白分别是包含TLR的接头蛋白（TIRdomaincontainingadapterprotein,TIRAP）、包含TLR的接头分子1（TIRdomaincontainingadaptermolecule-1,TICAM-1）、TICAM-2[7]。但已知的这些TLR信号成分仍不能解释不同的TLRs信号传导的差别，这提示我们必然还有未知的基因产物和信号传导机制没有被发现。

2类风湿关节炎与TLRs

类风湿关节炎是一种以慢性进行性关节病变为主的自身免疫病，多年来，尽管学术界对RA的发病机制及治疗策略进行了广泛深入的研究，但其病因及发病机制仍远未明晰。目前，有越来越多的研究发现天然免疫在RA发病和病情进展中有重要作用[8]。尽管目前尚未发现导致RA发病的特异性抗原，但仍有很多研究认为病原微生物对RA发病有重要作用。向大鼠腹腔单独注射含有G+菌细胞壁的试剂可以产生与人类RA极其相似的慢性关节炎[9]，向其关节腔内注射细菌肽聚糖（peptidoglycan，PGN）也可以诱发破坏性关节炎[10]。证明即使没有细菌直接感染，PGN也可诱发关节炎症反应。如前所述，TLRs可通过活化MAPK等信号级联反应介导炎症反应，而MAPK磷酸酯酶（MKP）-1对MAPK活化有重要作用。LasojinKV[11]人对MKP-1-/-小鼠的研究发现，通过TLR2、TLR3、TLR4、TLR5和TLR9刺激的小鼠骨髓源性MKP-1-/-巨噬细胞将表达大量细胞因子，缺乏MKP-1的小鼠体内前炎症因子数目上升，且更易患类似RA的关节炎。

活化的抗原递呈细胞（APC）如单核-巨噬细胞进入RA患者关节后在滑膜衬里层大量聚集，释放各种致炎因子破坏软骨和骨组织[12]。APC通过其表面各类受体捕获和处理抗原，其中TLRs是重要的一类参与分子。ReinhartSeibl[13]等研究认为，TLRs相关的信号通路对RA的发病有重要作用。经过IL-1b、TNF-a、脂多糖及可溶性合成细菌脂肽（sBLP）活化后的类风湿患者关节滑膜中TLR2的表达上升，TLR2介导的细胞活化促进了滑膜中的NF-B的迁移，这将导致关节炎症介质的产生。TLR2可以介导caspase8的活化，后者是凋亡进程中的关键因子。同时TLR2也能促使NF-ΚB的迁移和抗凋亡因子的信号转导[14]。因此，TLR2相关的凋亡将成为今后研究的热点。

RA患者的滑膜组织增厚肿胀，其原因是滑膜衬里层的增生，RA患者滑膜血管翳的生成导致滑膜、软骨乃至软骨下骨组织的破坏，血管的生成可供给滑膜增生所需氧气和能量，而血管内皮生长因子（VEGF）是促使血管生成的重要因子，因此被认为与RA发病有密切联系[15]。TLR2可激活缺氧感应因子-1（hypoxiainduciblefactor-1，HIF-1），后者可促进VEGF的生成[16]，Mi-LaCho[17]等人研究发现，PGN作为TLR2的配基，可活化RA患者关节的成纤维样滑膜细胞（fibroblastlikesynoviocytes，FLS)，进而上调VEGF和IL-8的水平。提示TLR2与VEGF有密切关系，或许可为今后RA的治疗提供帮助。

参考文献

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