缺血性脑血管病药物预处理研究进展

别红军徐菲

别红军徐菲

（南阳医学高等专科学校第二附属医院消化内科河南南阳473000）

【摘要】缺血性脑血管病药物预处理是指在严重缺血之前给予一定的护性措施。根据缺血预处理机制，通过药物激发及模拟机体内源性物质可对脑缺血发挥保护作用。这种方法为神经保护的新途径，为脑缺血损伤的预防提供了一个新理念。本文对此进行了综述。

【关键词】药物预处理；缺血性脑血管病；神经保护

【中图分类号】R742【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2015）22-0232-03

Theresearchprogressofpretreatmentofischemiccerebrovasculardiseasedrugs

BieHongjun,XuFei.TheSecondAffiliatedHospitalofNanyangMedicalCollege,HenanProvince,Nanyang473000,China

【Abstract】Ischemiccerebrovasculardiseasedrugpreconditioningreferstooffercertainprotectivemeasuresbeforesevereischemia.Accordingtothemechanismofischemicpreconditioning,inspirewithdrugsandsimulatingendogenoussubstancescanplayaroleofprotectionofcerebralischemia.Thisapproachtonewwaysofnerveprotection,forthepreventionofcerebralischemiainjuryprovidesanewidea.Thisisreviewedinthispaper.

【Keywords】Drugpretreatment;Ischemiccerebrovasculardisease;Nerveprotection

缺血耐受现象自从1970年由Maroko等[1]提出以来，随着研究的不断的深入，脑缺血耐受已经成为人们关注的重要课题。脑缺血耐受是说经过预处理的脑组织对后来的严重缺血的抵抗力明显增强的现象。预处理是指在严重缺血之前给予一定的护性措施。近年来化学药物与中医药脑缺血耐受研究取得一定的进展。

根据缺血预处理机制，通过药物激发及模拟机体内源性物质也可对脑缺血发挥保护作用，其为神经保护的新途径，为脑缺血损伤的预防提供了一个新理念。

1.化学药物对脑缺血耐受的影响

1.1腺苷A1受体激动剂

马世江等[2]通过研究发现腺苷预处理可能通过提高神经生长因子（nervegrowthfactor；NGF）和脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor；BDNF）的表达而诱导脑缺血耐受和起到神经保护作用。尉娜等[3-4]通过实验研究发现腺苷预处理可能通过提高血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor；VEGF）、缺氧诱导因子（hypoxia-induciblefactor；HIF-a）的表达而诱导脑缺血耐受。陈娟等[5]在研究中发现腺苷可能通过上调Wnt1蛋白的表达来促进内源性神经干细胞的增殖，而有效改善再灌注损伤引起的神经功能缺损的症状。

1.2麻醉药物吸入

杨路加等[6]实验发现TREK-1及TREK-2通路参与了异氟醚诱导的神经保护作用，下调TREK-2及TREK-1可以部分逆转异氟醚的保护作用。黄怡[7]通过研究发现七氟醚预处理对局灶性脑缺血再灌注损伤起到了明显的神经保护作用。曾甜等[8]通过研究发现1MAC（1倍最低肺泡有效浓度）的异氟醚和七氟醚预处理可以诱导大鼠快速脑缺血耐受，减轻局灶性脑缺血再灌注损伤，且两者的保护效应相似。李国超[9]通过研究发现1.5%异氟醚连续5d预处理可以减少大鼠大脑中动脉闭塞后脑梗死容积和提高神经行为学评分，进一步实验证明大麻素Ⅰ型受体（CB1）受体可能参与了异氟醚预处理诱导的神经保护作用。杨华丽等[10]通过实验发现七氟烷预处理可能通过激活PI3K/Akt信号通路，减轻大鼠脑缺血再灌注损伤。张磊等[11]通过研究发现盐酸戊乙奎醚(PAC)预处理能够改善大鼠脑缺血再灌注(I/R)后行为学指标，此作用优于RIPC(远程缺血预处理组)。

莫永广等[12]通过研究发现异氟醚预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤具有一定的神经保护作用，其机制与抑制缺氧区神经细胞内源性核转录因子-kB（NF-KB）信号通路而减少炎症反应有关。束薇薇等[13]通过研究发现七氟醚预处理可降低T细胞死亡偶联基因8(T-celldeathassociatedgene8,TDAG8)的表达，对脑缺血再灌注损伤具有一定保护作用。余琼等[14]通过实验发现七氟醚预处理可能通过抑制再灌注损伤后含NF-κB反应元件的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的上调起神经保护作用。

1.3硝基丙酸

杨得奖等[15]通过研究发现3-硝基丙酸（3-NPA）预处理诱导脑缺血耐受，葡萄糖转运体3（GLUT3）蛋白和GLUT3mRNA基因水平表达上调，维持脑组织的能量供给是其可能机制之一。胡雪峰等[16]通过实验发现3-NPA预处理可以诱导组织产生缺血耐受，减慢脑梗死的进展，明显改善脑缺血后神经功能障碍，提高机体对缺氧的耐受能力可能是其机制之一。陈为安等[17]通过实验发现3-NPA预处理能诱导脑缺血耐受，其机制可能是上调GLUT1和GLUT3mRNA及蛋白表达水平，维持脑组织的能量供给。

1.4马来酸桂哌齐特

王晓蓉等[18]通过研究发现马来酸桂哌齐特预处理可减少脑梗死体积，并能上调缺血半暗带区的细胞外信号调节激酶磷酸化表达;参与丝裂原活化蛋白激酶信号通路、上调缺血半暗带区内ERK磷酸化的表达，可能是其保护缺血性脑损伤的机制之一。浦政等[19]通过研究发现马来酸桂哌齐特可能在脑缺血早期发挥脑保护作用。

1.5阿托伐他汀

张状[20]通过实验发现阿托伐他汀预处理组可以改善局灶性脑缺血大鼠神经行为学评分，提高脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活性，增强氧自由基清除作用，具有神经保护作用。王永超等[21]通过研究发现阿托伐他汀预处理对SD大鼠局部脑缺血再灌注损伤具有保护作用。

1.6其他药物

李肇端等[22]通过研究发现右美托咪啶联合异丙酚预处理可通过降低大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后脑组织丙二醛(MDA)、TNF-β和IL-1β水平和半胱天冬酶-3(Caspase-3)表达，增加SOD和AKT表达，从而减轻局灶性脑缺血再灌注损伤。廖仁昊等[23]通过研究发现阿司匹林(ASA)可增强缺血预处理诱导的脑缺血耐受作用。下调脑组织再灌注损伤时白介素-1β(IL-1β)和TNF-a的表达，二者具有叠加作用。

2.中医药对脑缺血耐受的影响

2.1中药复方

杨仲红等[24]通过研究发现血府逐瘀胶囊预处理可能通过调节脑缺血再灌注后神经细胞凋亡而促进脑损伤修复及重塑，从而发挥脑保护作用。胡跃强等[25]通过研究发现脑缺血预处理可能通过诱导活化转录因子6表达发挥其神经保护作用，清热化瘀颗粒（清热化瘀方由水牛角、丹参、赤芍、地龙、石菖蒲等10味中药组成，单味中药浓缩颗粒剂，由江苏省江阴市江阴天江药业有限公司制备。）可促进其作用。

崔晓雅等[26]通过研究发现参芎化瘀胶囊预处理可能通过调节一氧化氮合酶（NOS）分型表达而对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。王琳等[27]通过研究发现缺血预处理可能通过上调微管相关蛋白1B（MAP1B）的表达发挥神经保护的作用，而清热化瘀Ⅱ号(水牛角、水蛭、赤芍、地龙、石菖蒲等12味中药组成)联合缺血预处理进一步增强其保护作用。

梁汝庆等[28]通过研究发现松龄血脉康预处理能显著抑制脑缺血再灌注大鼠脑组织和血清白细胞介素-6(IL-6)的表达，减轻神经功能缺损，降低脑组织水含量，缩小梗死体积。廖君等[29]通过研究发现脑泰方提取物干预可减轻脑水肿的发生，可能是通过降低MMP-9-mRNA及PA-mRNA的表达，减少MMP-9、纤溶酶原激活物的生成，发挥保护急性脑缺血血脑屏障的作用。

金硕果等[30]通过实验发现参芎滴丸预处理改善了神经元功能，减轻再发缺血性脑损伤。祁丽丽等[31]通过实验发现缺血预处理与药物预处理能明显诱导热休克蛋白70(HSP70)的表达，从而减轻神经元缺血损伤。

2.2单体及提取物

常明则等[32-34]通过研究发现葛根素预处理通过保护线粒体损伤和抑制脑水肿及氧化损伤来减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤，葛根素预处理的脑保护作用具有一定的量效关系，并且其预处理脑保护效应时间窗可持续达24h。

胡永红等[35]通过实验发现川芎嗪的预处理可能通过缺血脑组织NoS活性下降、NO含量降低、bcl-2蛋白表达增多、Bax蛋白表达减少而达到脑保护效果、增强脑缺血耐受的作用。李建民等[36]通过实验发现川芎嗪可增强缺血预处理诱导的脑缺血耐受作用，二者联合应用进一步改善前脑缺血沙鼠的学习记忆能力，其机制可能与协同增强HSP70表达，减少神经细胞的凋亡有关。

刘宏志等[37]通过实验发现黄芪多糖可通过下调Bax蛋白的表达而对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有保护作用。邹毅清等[38]通过研究发现红景天苷可缓解大鼠脑缺血再灌注后全身和海马区炎症反应。

张晓璇等[39]通过研究发现NBP在大鼠缺血再灌注的模型中能够通过抑制细胞的凋亡，改善缺血再灌注所致的损伤，有保护神经功能的作用。纪海茹等[40]通过研究发现NBP预处理可能是通过调节MMP-9/组织基质金属蛋白酶抑制物-1的表达、降低血脑屏障通透性和减轻脑水肿实现对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用。

蔡成阔等[41]通过研究发现NBP可能通过升高SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性及降低MDA含量，从而抑制由氧自由基介导的一系列过氧化反应，减轻缺血再灌注对脑细胞的损伤。宁文婧等[42]通过研究发现丁苯酞可能是通过抑制水通道蛋白9(aquaPorin-9,AQP9)mRNA表达，改善脑水肿，减轻大鼠局灶性脑缺血的症状。

李冬梅等[43]通过研究发现芍药苷预处理可能通过下调脑组织中炎症因子表达、减轻脑组织炎症反应而对沙土鼠脑缺血再灌注损伤具有一定的神经保护作用。毛森林等[44]通过研究发现芍药苷(PA)预处理可能通过降低细胞凋亡和C/EBP环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白表达而对脑缺血再灌注损伤(CIR)大鼠脑组织具有保护作用。

3.展望

通过上述综述可以看出近几年脑缺血耐受机制研究已经取得了长足的进展，中医药的研究空间愈发凸显，脑缺血以气虚血瘀为主要病机，以一些著名的补气活血的复方的脑缺血耐受研究更为丰富。事实已经证明，一些中药复方不仅可以在脑缺血的治疗中有明显的效果，而且在脑缺血的预防中也有积极的作用，这为中医治未病提供了有力的证明。中药复方提取物和一些单药提取物的研究也证明其脑缺血的预防作用，这为中药的新药开发提供有力的支撑。药物与中医传统方法的预处理为脑缺血的预防开辟新的途径，为临床治疗提供更多的方法。

【参考文献】

[1]MarokoPR;KjekshusJK;SobelBE,etal.Factorsinfluencinginfarctsizefollowingexperimentalcoronaryarteryocclusions[J].Circulation,1971,43(1):67-82

[2]马世江,李静,靳玫等.腺苷预处理对OGD星形胶质细胞NGF和BDNF的影响[J].中国实用神经疾病杂志,2013,16(4):9-11.

[3]尉娜,王建平,申小龙等.腺苷预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤后HIF-1a表达的影响[J].中风与神经疾病杂志,2013,30(12):1071-1073.

[4]尉娜,王建平,申小龙等.腺苷预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤后VEGF的表达[J].中风与神经疾病杂志,2014,31(2):107-110.

[5]陈娟,李娟,谭军.腺昔预处理对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中内源性神经干细胞增殖的影响[J].郑州大学学报(医学版).2014,49(5):645-648.

[6]杨路加,李照菊,张昊鹏,等.TREK-1和TREK-2在异氟醚预处理诱导的神经保护中的作用[C].陕西西安:第四军医大学西京医院,2012:95-96.

[7]黄怡.七氟醚和氢气的神经保护作用及相关机制研究[D].陕西西安:第四军医大学西京医院,2011:42-75.

[8]曾甜,王强,熊利泽.异氟醚与七氟醚预处理诱导大鼠快速脑缺血耐受效应的对比[J].第四军医大学学报,2009,30(12)：1072-1074.

[9]李国超.大麻素I型受体参与异氟醚预处理诱导的大鼠脑缺血耐受[D].陕西西安:第四军医大学西京医院,2012:35-41.

[10]杨华丽,韩冲芳,周晓辉,等.PI3K-Akt信号通路在七氟醚预处理减轻大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用.中西医结合心脑血管病杂志.2014,12(9):1120-1121.

[11]张磊,许铁.盐酸戊乙奎醚预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤行为学的影响[J].临床医药文献杂志,2014,1(4):628.

[12]莫永广,阳力,张幸.异氟醚预处理对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用及机制研究[J].现代预防医学,2014,41(15):2830-2833.

[13]束薇薇,邵东华,杭黎华,等.七氟醚预处理对局灶性脑缺血再灌注大鼠T细胞死亡耦联基因8表达的影响[J].江苏大学学报(医学版),2014,21(1):37-39.

[14]余琼,梁伟民.七氟醚预处理对脑缺血再灌注损伤后含核转录因子KB反应元件相关蛋白的影响[J].中国临床神经科学,2013,21(5):504-512.

[15]杨得奖,陈为安,张旭.3-硝基丙酸对大鼠缺血再灌注损伤葡萄糖转运蛋白3表达的影响[J].实用医学杂志,2010,21(23):4314-4316.

[16]胡雪峰,张艳庆,常明,等.3-硝基丙酸预处理对大鼠缺血-再灌注脑损伤保护作用的研究[J].中风与神经疾病杂志,2009,26(5):548-550.

[17]陈为安,杨得奖,屈洋,等.3-硝基丙酸预处理对脑缺血耐受模型GLUT1和GLUT3表达的影响[J].中国病理生理杂志,2010,26(11):2212-2216.

[18]王晓蓉,干静,戚辰等.马来酸桂哌齐特对脑缺血大鼠模型胞外信号调节激酶表达的影响[J].中国临床神经科学.2014,22(5):510-517.

[19]浦政,干静,王晓蓉等.马来酸桂哌齐特预处理对脑缺血大鼠MAPK信号转导通路的影响[J].上海交通大学学报(医学版,2014,34（4）：475-480.

[20]张状.阿托伐他汀对局灶性脑缺血大鼠脑组织超氧化物歧化酶的影响[J].中国实用医药,2014,9(22):1-2.

[21]王永超,高政.阿托伐他汀预处理对SD大鼠局部脑缺血再灌注损伤保护作用的研究[J].中国医药指南,2014,12(13):82-83.

[22]李肇端,王准,吕丹等.右美托咪啶联合异丙酚预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的影响[J].山东医药,2014,54(4):25-27.

[23]廖仁昊,陈立英.梁容仙等.阿司匹林联合脑缺血预处理对大鼠脑缺血再灌注后炎性反应的影响[J].中国老年学杂志,2010,30(13):1846-1849.

[24]杨仲红,任峻青,陈勇.血府逐瘀胶囊预处理对大鼠脑缺血再灌注后病理学改变及神经细胞凋亡的影响[J].河北北方学院学报(自然科学版),2013,29（1）：59-62.

[25]胡跃强,唐农,吴林等.清热化瘀颗粒对脑缺血预处理大鼠ATF6表达的影响[J].时珍国医国药,2014,25(7):1754-1756.

[26]崔晓雅,刘斌,陈晓艳等.参芎化瘀胶囊预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤后一氧化氮合酶亚型表达的影响[J].世界科学技术-中医药现代化,2014,16(7):1552-1557.

[27]王琳,祝美珍,肖艳芬等.清热化瘀Ⅱ号方对脑缺血预处理大鼠MAP1B表达的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(2):195-197.

[28]梁汝庆,华烨,丁新生等.松龄血脉康预处理对脑缺血再灌注大鼠全脑及血清IL-6表达的影响[J].中风与神经疾病杂志,2013,30(7):625-628.

[29]廖君,陈懿,夏兴等.脑泰方提取物（由黄芪、川芎、地龙、僵蚕组成,经水煎、醇提后制成浸膏粉）干预大鼠脑缺血后MMP-9-mRNA及PA-mRNA表达研究[J].云南中医学院学报,2013,36(4):5-7.

[30]金硕果,陈卫银,刘福友等.参芎滴丸预处理对大脑中动脉闭塞模型大鼠脑梗死体积、尼氏体的研究[J].中国中医基础医学杂志,2009,15(7):501-503.

[31]祁丽丽,韩振翔,魏江磊等.醒神解毒方预处理对全脑缺血再灌注大鼠海马神经元HSP70表达的影响[J].江西中医学院学报,2010.22(2):72.

[32]常明则,乔琳,吴海琴等.葛根素预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注线粒体功能的影响[J].脑与神经疾病杂志,2014,22(4):278-280.

[33]常明则,田晔,乔琳等.葛根素预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及时间窗研究[J].吉林大学学报(医学版),2014,40(1):23-26.

[34]常明则,田晔,乔琳等.葛根素预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制[J].卒中与神经疾病,2014,21（2）：94-97.

[35]胡永红,周爱民,田野等.川芎嗪促进脑缺血耐受形成的作用及机制研究[J].中国中医基础医学杂志,2010,16(8):671-674.

[36]李建民,赵雅宁,陈长香等.川芎嗪联合缺血预处理对沙鼠前脑缺血后学习记忆功能及HSP70表达的影响[J].第四军医人学学报,2009;30（18）：1707-1709.

[37]刘宏志,白建梅,谭军等.黄芪多糖预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的脑保护作用[J].实用糖尿病杂志,2014,10(4):31-32.

[38]邹毅清,蔡志扬,李小宝等.红景天苷预处理对大鼠全脑缺血再灌注后炎症反应的影响[J].现代中西医结合杂志,2013,22(3):253-255.

[39]张晓璇,李佳佳.丁苯酞对脑缺血再灌注大鼠凋亡情况的影响[J].中国实用神经疾病杂志,2014,17(14):44-46.

[40]纪海茹,孔令伟,孔维等.丁苯酞预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤后脑水肿和血脑屏障的影响[J].中风与神经疾病杂志,2014,31(8):698-700.

[41]蔡成阔,刘志国,黄亚明等.丁苯酞预处理对缺血再灌注大鼠脑组织抗氧化能力的影响[J].承德医学院学报,2014,31(4):357-359.

[42]宁文婧,杜业亮,孙乐津.丁苯酞对脑缺血大鼠AQP9mRNA表达的影响[J].中国实用神经疾病杂志,2014,17(4):52-54.

[43]李冬梅,徐丽,张红果等.芍药苷对脑缺血再灌注模型沙土鼠脑组织炎症反应因子的影响[J].中国药房,2015,26(1):56-59.

[44]毛森林,马诩竑,张海东等.芍药苷预处理对脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织细胞凋亡及CHOP蛋白表达的影响[J].山东医药,2014,54(32):14-16.