阿尔茨海默病发病机制的多学说分析

周奕

周奕（长沙卫生职业学院医学基础学科部湖南长沙410100）

【摘要】阿尔茨海默病（AD）又称老年痴呆，临床表现主要为进行性记忆力减退、认知功能和语言功能障碍、临床研究证实，AD是一种与年龄相关的神经系统变性性疾病。目前，AD的发病原因与发病机制尚不清明确，临床治疗效果欠佳，患者发病后，生活无法自理，严重者出现失忆，对AD疾病的治疗成为临床医师的重要课题。本文结合文献和临床研究资料，对阿尔茨海默病病因及发病机理进行论述分析的基础上，就目前研究较多，进展较快的基因学说进行初步探析。

【关键词】阿尔茨海默病因学说发病机制

【中图分类号】R3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）11-0074-02

阿尔茨海默病是于1906年由德国医生AloisAlzheimer首次发现和报道。病理以神经炎性斑(neuriticplaques，NP)、神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT)、神经元死亡为特征[1]，是一种慢性进行性中枢神经系统的退行性病变，60岁以上老人发病多见。患病初期患者出现记忆障碍，以近期健忘、记忆力受损为主要特征，随着病情的进一步发展，患者逐渐出现失语、失忆、行为障碍、认知障碍以及焦虑、淡漠、攻击行为等表现。国内外许多医学专家和科研工作者专门对此病进行专门的研究与探索，提出了许多学说。目前，随着科学技术的发展和医学研究水平的不断提高，临床对AD的病因及发病机制的探索也在不断发展和深入。本文就近年来国内外医学界对AD病因及发病机制的研究情况作一浅述。

1.发病原因

遗传因素和环境因素在AD发病中起重要作用，是公认的AD发病危险因素，流行病学研究表明，AD患者的一级亲属有极大的患病危险性，是正常人的4.3倍。正常人饮食和饮水中，铝的含量超标是引起AD的重要因素，且与患者死亡率呈正相关

2.发病机制

2.1胆碱能学说

乙酰胆碱(ACh)是脑组织中重要的神经递质，其含量减少会造成脑组织的功能紊乱。上世纪七十年代，Deutsch研究发现，记忆的形成和储存与胆碱能系统有至关重要的关系。各种原因引起的胆碱能神经元损伤以及与此相关的皮层及海马等部位的胆碱能神经传递受损，在AD患者发生的一系列临床表现中，尤其是记忆及认知功能损伤的过程中起重要作用。胆碱能损伤学说认为，脑内特异神经元缺失是导致AD的主要诱因，但是临床研究发现，血管性痴呆患者中也出现了记忆及认知功能损伤现象，因此假设中枢乙酰胆碱系统功能缺陷虽然会引发AD，但却不是AD的特异性病理变化。也即任何原因引起的AD，或许都会发生中枢胆碱能系统功能障碍，但中枢胆碱神经功能障碍只是不同类型AD发病诱因之一。

2.2自由基学说

生命体在逐渐衰老的生命过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生的大量自由基，使细胞膜、细胞器和酶的功能受到损害，诱导神经元，导致其功能严重破坏凋亡，并作用于DA，使之发生结构与功能的改变如突变、交联、单链断裂等，从而促使AD的形成。在AD病人尸检中发现，脑组织中脂质发生严重过氧化，自由基生成增加，细胞核和线粒体的DAN损伤，其中线粒体的DNA损伤更为严重。但对于自由基到底是导致AD发生的病因，还是AD的结果，还有待于临床医学的进一步研究和探索。

2.3β淀粉样蛋白学说

Glenner于1984年首次报道了在AD患者和唐氏综合征患者个体脑脊膜血管中发现Aβ蛋白并加以测序。Aβ来源于一个大的前体蛋白质，即淀粉样前体蛋白（APP）。淀粉样前体蛋白(APP)基因位于21号染色体即21q21.121.3，是最早发现的与AD有关的突变基因，为常染色体显性遗传，与家族性早发型AD有密切关系[2]，Aβ聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成SP，促进阿尔茨海默病的病情发展。目前已发现多种基因突变可以促进Aβ产生，如APP、早老素1、早老素2。阻止Aβ产生可能在未来成为治疗阿尔茨海默病的重要靶点。

2.4炎症和免疫学说

近年来临床研究证实，脑组织中Aβ沉积诱导的炎症反应是引发AD的重要因素之一。Aβ能够和神经胶质细胞的受体结合，激活脑组织中的小胶质细胞和星形胶质细胞，使这两种细胞围绕在SP的周围。同时，有许多研究报道，AD发病与炎症有关，长期应抗菌药物患者，其发生AD的几率显著低于同龄人，支持炎症可能是阿尔茨海默病发病的危险因素。

2.5氧化应激学说

氧化应激是阿尔茨海默病发病的重要因素之一，氧化应激是在脑神经元和组织损伤之前发生的。氧化应激也与很多神经变性病有关系，如帕金森病、迟缓性运动障碍、多发性硬化等，而其在AD发病中的作用最为显著。目前，临床对氧化损害的发病机制尚不明确，疑其可能与活性氧类(ROS)物质、铁的氧化还原作用、激活环绕老年斑的胶质细胞、线粒体代谢异常等有关[3]。同时，临床研究证实，阿尔茨海默病致病基因蛋白APP、ApoE或PS在调节神经元凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关。Aβ可通过诱导产生氧自由基，使脑细胞膜系统的脂质和蛋白被氧化,使活性氧增加，并通过激活小胶质细胞而加剧氧化应激，并对脑组织的损伤中也起到了一定的促进作用。

综上所术，AD的病因和发病机制目前虽存在很多学说，此外与AD发生机制有关的还有病毒学说、钙超载学说、铝中毒假说、Tau蛋白基因学说和载脂蛋白E4基因学说以及雌激素水平降低学说等，但这些因素仍有待于临床进一步研究和证明。总之，AD的发病机制目前仍处于探索阶段，对于探讨AD的预防和治疗AD具有十分重要的现实意义和长远意义。

参考文献

[1]浅论阿尔茨海默病发病机制研究的现状与进展.

[2]庄莹，陈杰.阿尔茨海默病病因及发病机制研究进展.吉林医药学院学报，2008，29（2）：101-104.

[3]陈新平，陈彪.阿尔茨海默病病因学及发病机制研究进展.中国现代神经疾病杂志，2005，5（3）：152-154.