药品生产工艺验证的应用

孙运福李绍娜

山东绿因药业有限公司山东临沂276017

摘要：目的：分析探讨药品生产工艺验证的特点。方法：对工艺验证的关键环节和步骤等特点进行分析总结。结果和结论：药品生产企业在药品生产工艺验证阶段投入多，对工艺适应性了解乐队，对生产工艺验证特点了解越多，通过详细的生产设计和验证，就会对生产的产品质量保证越高，使药品生产企业建立高度自信。所以，重视药品生产工艺验证，了解药品生产工艺验证特点，对药品生产企业也有益处。

关键词：药品生产；工艺验证；工艺验证特点

为了能够更好的保证药品质量的安全、有效以及稳定，在药品开发过程中必须要选择合理的处理和生产工艺，这是保证药品质量的立足点，不管是药品的生产企业还是监督管理部门必须要对其重要性进行充分的认识。

1.验证的概念

1.1验证

证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。

1.2验证带来的好处提高生产率

（1）降低产品不合格率；（2）减少返工；（3）减少生产过程中的检验工作；（4）减少成品的检验工作；（5）降低客户投诉的发生；（6）工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查；（7）工艺生产技术能被更快转借；（8）生产和检验设备维修保养较为方便；（9）提高人员对过程的了解程度；（10）产品质量得到有效控制。

1.3验证方法的适用性选择

1.3.1回顾性验证

指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件下适用性和可靠性的验证。（1）以积累的生产、检验和其他相关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性；（2）应具备的条件；（3）足够连续合格的生产批次的生产数据；（4）批次数一般具有20个以上的数据；（5）有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；（6）有完整的批记录；（7）有关的工艺变量是标准的[1]。

1.3.2同步验证

指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求特殊监控条件下的试生产。（1）对所验证的对象有相当的经验及把握的情况下采用；（2）采用同步验证应具备的条件；（3）有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；（4）生产及监控条件比较成熟，取样计划完善；（5）对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。

2.工艺验证组成

2.1开发期验证

首先从收到“试验工厂报告（RPP）”时，试验工厂的验证过程就已经开始了。RPP主要是由药物研发部门进行撰写的，不仅包括推荐采用的处方说明，同时还包括制造说明等，在RPP中所给出的细节在一定程度上可能包括生产工艺历史，物理分宜以及数据分析和某些有限的稳定性数据等。

为了能够制定出符合相关标准的，有重现性的以及大规模生产合格的方法，在进行扩量的过程中将会涉及到比较多的以及必要的试生产。所以，这些试生产不仅保留改动，还保留验证，验证所有的使用方法以及批量生产过程中所采用的相同。如果最终的制造工艺规程制定了，验证工作就可以实施。一般情况下，有一批产品会按中试的规模进行相应的验证。最近提出了FDA预检查项目要求对这方面的数据进行评估，同时也是新药批准申报的主要前奏。

2.2关于预验证

所谓的预验证主要是产品正式投入生产之前的质量活动，也适用在新产品或者是采用可能影响产品的特性以及修改工艺生产的产品，在产生上市之前进行验证。预验证源自于无菌工艺的验证，严格的采用预期的标准验证作为主要的工艺。验证的基础主要是经典的科学方法。前提以及数据采集的行为。在实施预验证的过程中，数据收集以及共有批准之前建立起所有的标准，一直到所需数据已经收集完成编入到报告为止。对于验证灭菌的加工，预期验证是一个十分合适的方法，同时在工艺验证或者是产品验证当中也被广泛的采用[2]。多样试验的有效数据为评审人员提供了高度的信任，从而也能够使预期验证成为所有类型验证的选择。这种方法的采用通常很容易受到研究人员的接受。

预期的验证工序主要是以下内容：一是涉及验证；二是安装验证；三是运行验证；四是方案制定；五是方案批准；六是工艺性能验证；七是产品验证；八是数据和收集和分析；九是验证报告；十是批准结论。运行验证为确定设备或者是系统能够达到设定要求的限度和运行试验。工艺性能的验证为确定工艺是否有效以及重现的验证。

2.3运行期验证

在生产运行的过程中对某项工艺进行验证，也就是从实际运行中能够对该工艺的数据进行获得，以此来证明该工艺在一定程度上已经达到了预计要求的活动。一些罕见药品以及低容量药品和临床应用等领域对这种验证都进行了比较广泛的应用。需要完成三个批次，同步验证同步验证从表面上与前验证比较相似，唯一不同的就是同步验证在所选批次间隔时间相对来说比较长，并且都属于单独的放行。直到这三个批次在一定程度上采用的是同一种工艺进行加工，该工艺才算有效，即使这些是分开几个月生产或几年生产。由于验证批次没有对数据进行及时的支持，每一批次在进行验收的过程中，都存在着一定的局限性，这些会导致FDA对这种方法不是很满意。对于非无菌验证项目来说，实际有较多的公司都是采用这种产品进行操作的[3]。

3.小结

药品生产企业以及药品监督管理部门充分认识到生产工艺验证的重要性，并落实到具体的工艺验证工作中，才能保证药品质量的安全，有效和稳定。本文对药品生产工艺验证的特点进行总结归纳，良好的药品工艺验证系统可以为公司社会带来积极的影响，可以降低质量成本，优化生产工艺，保证药品的质量和安全，从而得到长远丰厚的回报。药品生产企业在药品生产工艺验证阶段投入多，对工艺适应性了解乐队，对生产工艺验证特点了解越多，通过详细的生产设计和验证，就会对生产的产品质量保证越高，使药品生产企业建立高度自信。此外，应回避以复核，确认代替验证，才能从根本上使药品质量达到要求标准。重视药品生产工艺验证，了解药品生产工艺验证特点，对药品生产企业也有益处。所以对药品生产企业增加法制规定对药品生产工艺验证的监督和管理内容，引导并督促药品生产企业做好药品生产工艺验证工作，以保证药品的质量。

参考文献：

[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南―无菌药品[M].北京：中国医药科技出版社，2015，15（8）：117-118.

[2]国家食品药品监督管理局执业药师资格考试认证中心.药学专业知识二[M].北京：中国医药科技出版社，2015，23（7）：62-63.

[3]国家食品药品监督管理局执业药师资格考试认证中心.药事管理与法规[M].7版.北京：中国医药科技出版社，2015，18（11）：65-66.