红细胞体积分布宽度与心血管系统疾病

王辉辉黄新平

王辉辉1（综述）黄新平2（审校）

（1大理学院临床医学院云南大理671000）

（2大理学院昆明附属医院<云南省第三人民医院>云南昆明650011）

【关键词】红细胞体积分布宽度心血管疾病相关机制

【中图分类号】R36【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）30-0068-03

红细胞体积分布宽度(redcelldistributionwidth,RDW)是一项由血液分析仪测量获得的反映周围血红细胞体积异质性的参数,通常以红细胞体积大小的变异系数(RDW-CV)来表示,临床多用于贫血及血液疾病的诊断和鉴别诊断。但近年研究发现[1-5]，RDW升高与多种心血管疾病密切相关，可作为相关心血管疾病的一种危险标记物,并认为心血管疾病患者RDW升高的机制可能与慢性炎症状态[1,6]、氧化应激[7]、神经内分泌激素激活[8]、营养缺乏[9]及肾功能异常[9,10]等有关。本文就近年来RDW与心血管疾病关系的研究作一综述。

一、RDW与心力衰竭

心力衰竭（heartfailure,HF）为临床上常见的心血管疾病，按其发展速度分为慢性心力衰竭（chronicheartfailure,CHF）和急性心力衰竭(acuteheartfailure,AHF)。近年研究发现[1,11,12]，RDW可作为预测HF发病率、疾病严重程度及预后的有效指标。Felker等[1]于2007年首次对2679名接受坎地沙坦治疗的CHF患者进行了回顾性研究，发现在36个实验室指标中，高RDW水平与发病率和死亡率最为相关(RDW每增加1个标准差，校正后风险比为1.17，P<0.001)。该结果在Duke数据库再次得到证实-RDW与全因死亡率强相关（RDW每增加1个标准差，HR为1.29，P<0.001）。而进一步研究发现[12]，RDW增高与CHF患者的心功能严重程度相关。RDW随心功能分级级数的增高而显著升高,各组间比较均有显著性差异（P<0.01）；RDW与左室射血分数呈负正相关(r=0.730P<0.01)；RDW与B型钠尿肽（BNP）呈正相关(r=0.725,P<0.001)。以上研究提示高RDW水平与CHF患者的发病率和死亡率相关，且患者的心功能随着RDW水平升高而逐渐下降。而在对RDW与急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者的预后关系研究中,Makhoul等[11]对614名ADHF患者住院期间的RDW变化及包括其死亡在内的不良临床预后资料进行回顾性分析，结果发现有286名患者(46.6%)发生死亡和84名(13.7%)因ADHF而再次住院。死亡患者与幸存者相比，前者RDW中位数明显较高（15.6%四分位间距：14.5-17.1vs14.9%四分位间距：14.1-16.1，P<0.0001），RDW≥16.6%与≤14.3%的患者相比,校正后的死亡率或再住院风险比为1.9(95%CI:1.3-2.6)。以上研究表明RDW除与CHF相关外，似乎也可预测ADHF患者的再住院率或死亡率。

二、RDW与冠心病

冠心病（coronaryheartdisease，CAD）是严重危害人类健康的疾病之一，随着生活条件的改善和膳食结构的不合理，其发病率在我国呈逐年上升的趋势。近年RDW作为一种新型心血管危险标记物在CAD的基础及临床研究中也受到了广泛重视。2008年Tonelli等[2]第一次提出了RDW与无心衰CAD患者的包括死亡在内的不良心血管事件风险具有相关性，且其风险程度随RDW水平升高而增加。他们回顾性分析了CARE(胆固醇和复发事件)研究中4111名患者的基础RDW水平，随访期约60个月，结果发现376位入选者发生死亡。通过Cox比例风险模型分析,发现RDW每增加一个百分比校正后的全因死亡风险比为1.14（95%CI:1.05-1.24)。进一步将RDW（%）10.9-12.6、12.6-13.1、13.1-13.7、13.8-23.2四等分和校正了血细胞比容及年龄、性别、种族等心血管危险因素后，发现RDW水平与死亡风险独立等级相关(趋势检验P=0.001)。RDW最高四分位数与最低四分位数相比，校正后发生死亡、致命性CAD和（或）非致命心肌梗死、新发失代偿性心力衰竭和卒中的风险比分别为1.78(95%CI:1.28-2.47）、1.56(95%CI:1.17-2.08)、1.80(95%CI:1.25-2.60)、2.58(95%CI:1.47-4.55)。提示RDW有可能成为CAD预后的评价指标。之后，Isik等[13]进一步研究发现，RDW也可反咉CAD患者冠脉病变的严重程度。他们对无贫血的稳定型心绞痛患者行冠脉造影检查，应用SYNTAX（SynergybetweenPCIwithTaxusandCardiacSurgery）积分系统对其冠脉病变严重程度进行评估。把积分为0和≥1的患者分别定义为非CAD组与CAD组，并将CAD组积分三等分为：1-22、23-32、>32，通过ROC分析发现，RDW诊断CAD的有效切点为13.25（曲线下面积为0.87,95%CI:0.81-0.92），其积分超过13.25的敏感性为84%，特异性为79%，阳性和阴性预测价值分别为89%、71%。经多变量分析又发现，RDW预测CAD和高SYNTAX积分（>32）的优势比分别为4.80（95%CI:2.41-9.57,P<0.001）与2.28（95%CI:1.45-3.60,P=0.01）。由此表明，RDW可有效评价CAD患者冠脉病变的严重程度，且有助于对患者行进一步的危险分层。

此外，急性心肌梗死(AMI)经皮冠状动脉支架植入（PCI）术后心肌组织再灌注不良的患者RDW也可见显著升高。Isik等[14]研究发现,RDW与ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者PCI术后的心电无复流现象及中期死亡率密切相关。他们对100名接受PCI手术治疗的非贫血性STEMI患者进行回顾性研究，检测其RDW、超敏C反应蛋白水平，并检查患者造影术前与PCI术后60分钟的心电图，其前壁和下壁心梗分别测量I、avL、V1-V6导联与II、III、avF、V5-V6导联及各导联心电图J点后20毫秒ST段抬高值，然后计算术前、术后60分钟心电图ST段偏离基线的距离，及治疗前后多个梗死相关导联的ST段回落总和(SumSTR)，把SumSTR<50%作为心电无复流现象的指标，≥50%定义为心电复流正常。结果发现无复流组和复流正常组患者分别有30名、70名，无复流组中RDW水平较高。通过ROC曲线分析，发现RDW≥14%的患者预测心电无复流敏感性和特异性分别为70%、64%。经多变量分析发现，RDW与无复流现象和中期死亡率的优势比分别为2.93（<95%CI：1.42-6.04；P=0.004）与5.89（<95%CI：1.63-21.24；P=0.007）。表明RDW对评价心肌梗死患者PCI术后的心肌再灌注效果及其预后评价有一定的临床价值。此外，Karabulut等[15]根据STEMI患者RDW水平和AMI溶栓治疗(TIMI)血流分级，将TIMI0-1-2血流定义为异常再灌注，RDW超过14.8%定义为升高，以观察RDW与PCI术后冠脉再灌注之间的关系。结果发现，RDW升高与TIMI血流小于3密切相关(P<0.001)。此外，经多变量回归分析，发现RDW升高可独立预测冠脉异常再灌注(OR：2.20，95%CI：1.012-4.569；P=0.05)，进一步表明了RDW升高与AMI患者的冠脉异常再灌注有关。

三、RDW与高血压病

高血压病是以体循环收缩压和（或）舒张压持续升高为主要临床表现，该病的发生、发展与年龄、性别、吸烟、血脂异常、遗传因素、不良生活方式及环境污染等多种因素有着密切的联系。最近研究[3,16]发现，RDW与高血压病也有关联。孙子涵等[16]采用配对研究的方法，观察了原发性高血压患者及健康配对个体的血压与RDW-CV之间的关系。他们检测了372例高血压患者和人数、性别、年龄相匹配的健康对照组的RDW、红细胞平均体积（MCV）及血红蛋白(Hb)值，并按照我国2005年修订的高血压病分级标准，将高血压患者分为1级高血压145例、2级高血压112例、3级高血压83例、单纯收缩期高血压32例进行研究。结果，通过Logistic回归分析RDW-CV与高血压病之间的关系，发现原发性高血压患者RDW-CV较健康个体明显增高（P<0.05）,校正了MCV和Hb等偏倚因素后，RDW-CV与高血压仍然相关（OR：1.771，P=0.02）。经Spearman秩和相关分析RDW-CV与高血压分级之间的关系，发现RDW-CV与收缩压（r=0.33,P<0.05）和舒张压(r=0.29,P<0.05)呈弱正相关。以上研究提示，原发性高血压患者与RDW-CV显著相关，但未见RDW-CV有明显的高血压分级差异。此外，Tonind等[3]根据全国联合委员会第七次报告（JNC7）标准将患者分为临界高血压和高血压患者，并将健康对照组一同列入研究，其中高血压组128例、临界高血压组74例，健康对照组36例，通过测定全血细胞计数、血生化、红细胞沉降率指标,记录其Hb、白细胞计数、MCV、血小板计数和RDW。结果，调整了年龄、贫血、血尿酸水平等因素后，经单因素方差分析临界高血压组、高血压组和对照组RDW值，发现其平均值分别为15.26±0.82、16.54±0.91和13.87±0.94，（P<0.05）。进一步的Spearman秩相关分析，发现高RDW水平与收缩压和舒张压显著相关(分别为r=0.848和r=0.748；p<0.001)，该研究同样表明高RDW水平可能与血压升高相关。

四、RDW与肺动脉高压

肺动脉高压（pulmonaryhypertension，PH)是各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压≥25mmHg的一组临床病理生理综合征。随着分子和细胞生物学以及免疫和核酸技术的发展，许多循环血生物标记物已逐步被列入AMI、HF、癌症等疾病的诊断、疗效判断和预后评估的重要指标中，其中2009年欧洲心脏病学会公布的PH诊疗指南中，已将血尿酸、脑钠肽和N末端脑钠肽前体（BNP/NT-proBNP）作为PH疗效和预后的潜在生物学标记物。而近年研究发现[4,17]，RDW水平升高与PH患者预后也有联系。Hampole等[4]对162例PH患者，其平均年龄53±15岁，女性占78%，62%为动脉型PH，平均肺动脉压48±13mmHg，随访2.1±0.8年，将RDW（%）三分位数12.7～14.9、15.0～17.1、17.4～24.5与尿素氮、NT-pro-BNP等变量进行比较。调整了年龄、性别、糖尿病等混杂因素后，RDW最高三分位数预测死亡的单变量风险比为4.86（95%CI：1.37～17.29，P=0.015）；多变量风险比为2.4（95%CI:1.02～5.84）。经多变量回归分析，发现RDW仍与死亡相关（P=0.037)，增加NT-pro-BNP后未见死亡预测价值得到提高。该研究提示，RDW可有效评价PH患者的死亡风险。此外,Rhodes等[17]进一步研究发现，RDW与特发性肺动脉高压(IPAH)患者的疾病严重程度相关，并可作为其生存率的预测指标。他们对139名IPAH患者和40名年龄、性别相匹配的健康志愿者平均随访4.0±2.4年，结果发现RDW与IPAH功能分级相关（P<0.01）；ROC分析(曲线下面积0.820)发现RDW≥15.7%能有效预测IPAH患者的生存率（P=0.001）；经Cox回归分析发现,其预测IPAH患者生存率的风险比为1.274(95%CI:1.147-1.416，P<0.001)。由此表明，RDW不仅可预测IPAH的疾病严重程度，它对生存率的评价也有重要价值。但由于上述研究样本量偏小，其结果的可靠性尚需深入研究加以明确。

五、RDW与周围动脉疾病

周围动脉疾病(peripheralarterialdisease，PAD)的主要病因是动脉粥样硬化，可导致下肢或上肢动脉狭窄甚至闭塞，是全身动脉粥样硬化的一部分。近年研究发现[5,18]，RDW与PAD患病及全因死亡风险密切相关，RDW水平越高其风险越高，并可提高美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）定义的PAD筛选标准以外的风险预测。Ye等[5]对13039名PAD门诊患者,其年龄69.5±12.0岁，男性60.9%，白种人97.6%，以休息或锻炼一分钟后踝臂指数（ABI）≤0.9、任一单侧下肢ABI≥1.4、下肢血压≥255mmHg或超出测量范围的较高踝部收缩压来定义PAD，同时检测PAD患者全血细胞计数中的RDW值，随访约5.5年后，结果发现4039名（31%）患者发生死亡（低ABI与高ABI分别为28.7%、38.9%），调整了年龄、性别、心血管危险因素与合并症后，通过Cox比例风险回归分析，发现RDW最高四分位数（>14.5%）与最低四分位数（<12.8%）相比死亡率风险增加大于66%(P<0.0001)；RDW每增加1%全因死亡率风险提高10%（HR:1.10，95%CI:1.08-1.12，P<0.0001）。提示RDW升高会增加PAD患者的死亡风险。此外，Zalawadiya等[18]研究发现RDW水平升高与PAD患病风险密切相关，其患病风险随着RDW水平的升高而显著提高，且与ACC/AHA定义的PAD筛选标准相比有更高的PAD患病风险预测价值。他们将ABI低于0.9定义为PAD，把RDW（%）四等分为Q1：≤12.2、Q2：12.3-12.5、Q3：12.6-13.0、Q4：≥13.1,校正后多变量logistic回归分析RDW与PAD患病风险的关系，发现RDW与PAD患病风险等级相关（Q1：4.2%vsQ4:13.9%；P<0.001）。调整了年龄、高血压、高脂血症等混杂因素后，RDW每增加一个单位（0.1）PAD患病风险显著增高（OR:1.19，95%CI:1.06-1.34；P=0.003）。经ROC分析发现，ACC/AHA定义的PAD筛选标准（对高危人群）预测准确性最多为0.657，但增加RDW这一指标后其预测性显著提高（0.727，P<0.0001）。

六、相关机制

心血管疾病患者RDW升高的确切机制尚未明确，可能与下列因素有关：①慢性炎症反应：有学者[1,2,6,19]认为，RDW升高与心血管疾病风险之间的联系可能为前炎症因子介导的潜在慢性炎症影响红细胞的成熟有关。②氧化应激：研究表明[7]，较强的氧应激可能为RDW升高的另一个潜在的病理生理机制，强氧化应激与高心血管事件发生率相关。③神经内分泌系统激活：也有研究[8]认为，神经内分泌系统的长期激活可抑制骨髓造血，造成RDW增加。④营养缺乏：还有研究[9]显示，CHF患者RDW升高由无效红细胞生成和红细胞破坏增加等多种条件所致，包括由于铁、维生素B12和叶酸营养缺乏导致的贫血。⑤肾功能异常：Lippi等[10]研究发现，肾小球虑过率随着RDW增加而逐级递减（P<0.0001）。肾功能异常已被证实为心血管疾病患者包括全因死亡率在内的心血管事件独立预测因子。因此，RDW对HF患者的预测作用也可能是通过肾功能这一中间因素介导而实现。

七、结语

目前仅有的研究表明，RDW很可能成为一种新的心血管疾病标记物，对多种心血管疾病的发病率、疾病的严重程度和预后的判断等均有重要的临床意义，并为进一步研究和探索RDW在心血管疾病过程中的作用——包括它是单纯的诊疗指标还是致病因素，抑或两者兼之及其临床实际应用价值——奠定了令人鼓舞的基础。

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