遗传代谢病诊断技术研究与应用

施红尹诗维王洪岩

施红1尹诗维2王洪岩1

（1山东省计划生育科学技术研究所山东济南250002；2山东省胸科医院汉光中心山东济南250002）

【中图分类号】R394【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）49-0012-02

出生缺陷（birthdefects）或先天异常(congenitalanomalies)是指胚胎或胎儿在发育过程中发生解剖学和功能上的异常。这些异常可由染色体畸变、基因突变引起，也可由环境致畸因素所致，或是两者共同作用所致。出生缺陷实质上是一大类疾病的总称，涉及到的医学学科范围非常广泛，包括先天畸形（即胎儿形态结构的异常），也包括功能、代谢、行为异常，如先天性智力低下、遗传代谢性疾病等。

部分体表或体内严重的结构异常在出生时就可发现，仅凭临床观察即可确诊，但多数出生缺陷特别是一些先天性代谢异常，要到出生后几个月或几年发病，才能被诊断，且需要特殊的检测手段才能检查出来。现代医学及生物技术的发展大大促进了人们对出生缺陷性疾病的认识，同时也迅速提高了预防和治疗出生缺陷性疾病的可能性，出生缺陷及遗传代谢性疾病诊断技术的研究与应用对提高人口素质具有极其重要的意义。

遗传代谢病（inheritedmetabolicdisorders）又称“先天性代谢缺陷病”（inbornerrorofmetabolism，IEM），是一类涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属等多种物质代谢的疾病。

遗传代谢病是一类患病率颇高的疾病，群体患病率估计约在1%，实际数字可能比这个数字还要高一些。遗传代谢病种类繁多,目前已发现400余种遗传代谢病，根据受累的生化物质的特点可分为以下几类：⑴氨基酸类如苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿症等。⑵碳水化合物类如半乳糖血症、糖原积累症、果糖不耐受症、乳酸丙酮酸血症等。⑶有机酸类如甲基丙二酸血症等。⑷尿素类如尿素循环障碍等。⑸蛋白质类如家族性高脂蛋白血症、转铁蛋白缺乏症、无白蛋白血症等。⑹脂质类如高雪氏病、尼曼-匹克氏症等。⑺金属离子类如肝豆状核变性、Menkes病等。⑻嘌呤类如雷-尼二氏综合症。⑼色素类如高铁血红蛋白血症等。⑽激素类如先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症等。⑾溶酶体病类如粘多糖病、粘脂病等。⑿线粒体病类如线粒体脑肌病等。许多遗传代谢疾病新生儿婴儿期表现正常或仅有一些非特异性症状，很易漏诊或误诊，遗传代谢疾病也无特异的产前诊断方法，而利用新生儿遗传代谢性疾病筛查技术进行普查，可以筛选出病人及早进行治疗。

遗传性代谢病种类多，代谢缺陷各异，产生的异常代谢物各不相同，逐一单项检测诊断困难，临床上发病率较高的许多遗传代谢病与氨基酸代谢异常有关，且常常与多种氨基酸有关。因此，临床上很需要一种能够同时检测血多种氨基酸及其中间代谢产物的方法，以便应用于疾病的诊断和治疗。近年来，串联质谱分析技术的应用，使得氨基酸、有机酸以及脂肪酸代谢病等遗传代谢病的筛查与诊断技术有了很大进展，目前，美国利用串联质谱检测技术平台一次实验可检测多种遗传代谢病，为临床开展遗传代谢病诊断和治疗提供了技术保障，国际新生儿遗传代谢病筛查发展趋势也逐步提高到以串联质谱技术为中心的筛查。

质谱主要是将被测物质分子电离成各种质荷比m／s不同的带电粒子，然后应用电磁学原理，使这些带电粒子按照质荷比大小，在空间或时间上产生分离排列，通过测定离子峰的强度，以此获得确定化合物的相对分子质量、分子式。串联质谱即两个质谱仪串联后一次进行二级质谱检测，利用超敏性、高特异性、高选择性和快速检验的串联质谱技术，能在2～3min内对一个标本进行几十种代谢产物分析，通过对这些产物的分析，可以对30余种遗传性代谢病(包括氨基酸代谢紊乱、有机酸代谢紊乱和脂肪酸代谢紊乱性疾病)进行筛查和诊断。一些国家用该技术进行新生儿筛查，发现遗传代谢病发病率为1：2000～1：6500。美国筛查200万新生儿，报告发病率为l：4000；发病率最高为沙特阿拉伯，为1：936，可能与该国近亲婚配率高达50％有关。

串联质谱技术不仅实现了“一项实验检测一种疾病”向“一项实验检测多种疾病”的转变，提高了检测的效率，同时使筛查过程中常见的假阳性或者假阴性的发生率显著降低，使新生儿疾病筛查在内容和质量上都提高到一个新的水平。因此，串联质谱技术是目前开展新生儿筛查和临床遗传性代谢病高危患儿筛查诊断较好的方法。

我国是一个人口众多的国家，新生儿遗传性代谢病筛查虽然取得了很大成绩，但是起点低、覆盖率低、政府投入少。随着经济发展、社会进步和保健意识的加强，新生儿遗传性代谢病筛查将逐步与预防接种一样普及。新生儿遗传性代谢病的筛查涉及高精密的分析仪器和计算机网络，诊断涉及酶学、分子生物学等技术，长期治疗具有极大的挑战性，具有很好的发展前景，利用高灵敏度、高特异性、高选择性及快速检测MS/MS仪，逐步提高新生儿疾病筛查的全国覆盖率，逐步增加筛查病种，使我国新生儿疾病筛查水平接近世界发达国家，是今后我新生儿遗传代谢性疾病筛查的主要发展方向。