胃内滞留给药系统研究进展

杨晨

（溧阳市中医院；江苏溧阳213300）

【摘要】：胃内滞留给药系统能够减少胃内环境对药物吸收的影响，延长药物胃内保留时间，提高生物利用度，目前胃内滞留给药系统主要有胃内漂浮型、胃内高密度沉降型、胃内膨胀型、超多孔水凝胶型、胃内生物粘附型、胃内磁性滞留型等六种，本文综述了各类胃内滞留给药系统的特点及近年来的研究进展。

【关键词】：胃内滞留；给药系统；控释；靶向制剂

胃内滞留给药系统是利用胃肠道的生理特性，通过改变制剂的密度、粘附性等理化性质，使制剂在胃内的滞留时间得以延长的给药系统。胃内滞留给药系统具有延长药物吸收时间的特点，从而增大了药物吸收量，提高了生物利用度，避免了药物因在胃肠道停留时间过短而导致吸收不充分。该类给药系统主要适用于以下几类药物：①因肠道pH升高而溶解度降低的药物，如多潘立酮、呋喃苯胺酸等；②主要在胃中发挥作用的药物，如雷尼替丁等；③仅在特殊部位吸收的药物，如核黄素等；④在胃部吸收的许多酸性药物，加诺氟沙星等；⑤不受胃酸和胃酶破坏的药物；⑥其他半衰期短、制成缓控释制剂尚不能满足临床要求的药物[1]。根据制剂在胃内滞留机制的不同，胃内滞留给药系统可分为：胃内漂浮型、胃内高密度沉降型、胃内膨胀型、超多孔水凝胶型、胃内生物粘附型、胃内磁性滞留型等6种。以上为单一技术胃内滞留给药系统，随着科技的发展，又出现了胃内滞留技术与渗透泵释药技术、脉冲释药技术等新技术结合，从而形成的多技术结合胃内滞留给药系统。胃内滞留给药系统是20世纪80年代出现的新兴剂型，有其独到的优点，但也存在性能不稳定等局限，为更深入的研究和评价这种剂型，现将各种胃内滞留给药系统的近期研究作一简介。

1.胃内漂浮型制剂

胃内漂浮给药系统最早是1986年由Davis设计的一种密度小于胃内容物的制剂[2]，能够漂浮在胃液中，从而使胃内滞留时间延长。当制剂漂浮在胃液上层时，药物得以按需要的速率缓慢释放，减少了血药浓度的波动。理想的胃内漂浮制剂应符合以下条件[3]：1）与胃液接触后，制剂体积膨胀使表观密度小于胃内容物；2）膨胀后制剂仍能保持片剂形状，不立刻崩解；3）在胃内缓慢溶解，直至药物释放结束。根据辅料中是否含有起泡剂，这种制剂又可分为一下两种。

1.1含有起泡剂的胃内漂浮制剂

这类制剂利用可膨胀的高分子聚合物如甲基纤维素（MC）等作为骨架材料，加入多糖,如壳聚糖等，调节和改善释放速度和漂浮能力，此外，还加入了碳酸氢盐和柠檬酸或酒石酸作为起泡剂。当制剂与胃液接触后，起泡剂反应生成二氧化碳，使制剂迅速起漂，同时，亲水性凝胶遇水膨胀，在制剂表面形成一层胶体屏障膜，控制药物释放。S.Sathiyaraj等[4]用羟丙基甲基纤维素K15M制备氯诺昔康胃漂浮片，以碳酸钙为起泡剂，直接压片法成型，制剂在体外漂浮试验中漂浮时间可长达24小时，药物体外释放研究表明，羟丙基甲基纤维素用量越大，药物释放越缓慢。研究表明，起泡剂的量过多会使制剂迅速崩解，过少会使起漂延迟，Garg等[5]发现，该类制剂中碳酸氢钠和柠檬酸的质量比为1：0．76时，其胃内漂浮滞留效果最佳。

1.2不含起泡剂的胃内漂浮制剂

不含起泡剂的胃内漂浮制剂含有较大比例的一种或几种可膨胀的纤维素凝胶材料、多糖或高分子聚合物，这些辅料与胃液接触后与水化合形成胶体屏障，控制液体缓慢渗透进入制剂，从而达到控制药物释放速率的目的，其本身的密度小于胃内容物，无需加入起泡剂便可实现漂浮。胡志芳等用丙烯酸树脂Ⅳ号、HPMC、聚乙烯吡咯烷酬(PVP)、MCC、十八醇，采用粉末直接压片法压制成丹参胃漂浮控释片，该片体外释放8h，漂浮时间达12h。

2.胃内高密度沉降制剂

此类制剂的密度一般在3g/cm3左右，能够滞留在下部胃壁的褶皱中，而不被排空。Simoni[7]等对熊去氧胆酸肠溶沉降片、肠溶漂浮片和胶囊的生物利用度进行研究，AUC(μmol/l(8h))分别为肠溶沉降片（39±8.5），肠溶肠溶漂浮片（29.3±3.4），传统胶囊为（30.5±4.9），结果表明沉降制剂的生物利用度要好于其余两种。但此类制剂制备工艺尚不完善，因此目前只是停留在实验室阶段。

3.胃内膨胀滞留制剂

胃内膨胀滞留制剂口服进入胃中，通过增大体积，使其不能通过幽门括约肌而被滞留在胃中。体积的增大可以是通过亲水凝胶类物质的膨胀，也可以通过骨架材料的折叠来实现。等药物释放结束后，体积缩小，进入肠道排出。此类制剂需满足下列条件：1)制剂进入体内后，不受胃节律性运动的影响。2)材料必须易于生物降解。3)制剂边缘不能有尖锐的锋口，否则容易划伤胃黏膜。KaganL等采用核磁共振技术比较了核黄素的胶囊制剂和胃内折叠膨胀制剂的胃内保留时间，通过连续血药浓度的监测研究两者的生物利用度，结果表明，胃内滞留剂型的胃内保留时间要长于普通胶囊，生物利用度也高于普通胶囊制剂。但由于尚无适合工业化生产的制备方法，也很难找到膨胀性能和生物降解性能符合要求的高分子材料，所以此类制剂也没有上市的品种。

4.超多孔水凝胶制剂

超多孔水凝胶制剂一直以来都被归类为胃内膨胀滞留制剂，但有一定的区别，于是近年来将其单独归为一类。其主要的区别为凝胶孔径的大小不同，传统凝胶平均孔径在10nm~10μm，水通过孔隙与凝胶作用的时间较长，往往凝胶还没有膨胀，制剂已经被排入肠道；而超多孔水凝胶的平均孔径在100μm以上，水能够迅速通过孔隙，在短时间内凝胶就可以膨胀到一定的程度，从而滞留在胃中。

5.生物粘附制剂

生物粘附制剂是在制剂中加入了黏膜粘附剂，使制剂能够粘附在胃壁上，从而不被迅速排出体外，延长了胃内滞留时间。PMaincent等采用聚己基丙烯酸酯制备的粘附制剂可将长春胺的生物利用度由口服溶液的25%提高到40%。但此类制剂容易受到胃内环境的影响，如胃液分泌和胃蠕动，容易导致制剂从胃壁上脱落，使其在胃内的滞留时间不稳定。

6.胃内磁性滞留制剂

胃内磁性滞留制剂是将少量磁性物质加入制剂中，服用后在体外用外加磁场吸引控制，使其滞留在胃中。但长时间使用外加磁场很不方便，病人依从性会大大降低，因此此类制剂目前多处于尝试阶段。

7.多技术结合的胃内滞留制剂

以上所述单一技术胃内滞留制剂有鲜明的特点，也有不同程度的缺点，导致胃内滞留制剂研究很火热，但真正上市销售的药品却没有几个。胃内漂浮制剂在进食后服用，胃内保留时间相对较长，但如果空腹时服用，胃内保留时间就会大大缩短；而生物粘附制剂则刚好相反，空腹时服用保留时间较长，而进食后服用则容易被排空，因此将两者结合起来，研究一种既能在胃液中漂浮，又可粘附在胃壁上的制剂，则可以克服上述两种剂型的缺陷，提高病人服药的依从性。Sonar等研制了马来酸罗格列酮的漂浮-粘附制剂，其胃内保留时间可长达8小时，药物释放符合一级动力学模型。Kumar等将渗透泵技术与胃漂浮技术相结合，研制了雷尼替丁的胃内漂浮制剂，使药物的释放不受胃液PH的影响。Zou等把胃漂浮技术引入脉冲释药制剂，研制出维拉帕米的脉冲-漂浮制剂，有效克服了脉冲释药制剂药未释放完全即被排出体外的缺点。

综上所述，胃内滞留剂型是一种比较理想的，新颖的给药系统，能延长胃内保留时间，缓慢持久地释放药物，而且能改善药物的吸收，提高药物的生物利用度，对于在消化道上段吸收较好的药物具有独特的优势，可起到胃部靶向给药的作用，但也存在一些问题，其应用尚存在一些限制。近来对胃内滞留制剂的研究有三个主要的方向：1）新技术和新材料的应用，使制剂各方面性质更稳定。2）由一单元给药向多单元给药系统发展，出现了较多对漂浮微丸、生物粘附微丸的研究，可使制剂避免因药物突释而造成血药浓度波动过大的缺点。3）与渗透泵技术、自乳化技术以及脉冲释药技术联合应用，提高药物释放的可控性。另外，将中药开发成胃内滞留制剂的研究也越来越多，中药疗效的独到优势结合现代制剂技术的优点，必定会取得良好的社会和经济效益，具有广阔的发展前景。

【参考文献】

[1]陆彬．药物新剂型与新技术[M]．北京：人民卫生出版社，1998：314．

[2]DavisDW.Methodofswallowingapill[P].US:3418999.1968-12-31.

[3]谢秀琼.现代中药制剂新技术[M].北京：化学工业出版社，2004：378.

[4]S.Sathiyaraj,RamyaD.Devi,VedhaB.N.Hari.Lornoxicamgastroretentivefloatingmatrixtablets:DesignandinvitroevaluationJAdvPharmTechnolRes.2011Jul-Sep;2(3):156–162

[5]Garg,S.Sharma,S.(2003).Gastroretentivedrugdeliverysystems.PharmaTechnol.May:160–6.