肿瘤免疫微环境

张元昊张松男（通讯作者）沈雄虎

延边大学附属医院肿瘤科

摘要：肿瘤免疫微环境在癌症的发生、发展、转移及预后过程中发挥重要的作用。充分认识和研究肿瘤的免疫微环境在整个疾病发展过程中的作用，及微环境中各种免疫细胞与免疫因子之间的关系，对肿瘤的治疗和预后提供充分的理论依据和参考价值。

关键词：肿瘤；免疫微环境；免疫细胞；细胞因子

免疫反应产生自适应性免疫系统和天然免疫系统之间复杂的相互作用。2013年，Chen等[1]发现在机体对肿瘤产生免疫反应的诸多环节中，有很多免疫因子参与协调，包括刺激因子及抑制因子。

1.免疫细胞

免疫细胞是指与免疫应答有关的所有细胞，主要包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（K细胞）、自然杀伤细胞（MK细胞）、单核吞噬细胞等。

T细胞是机体抵御肿瘤的主要力量，其中CD8+T细胞直接作为效应细胞特异性杀伤癌细胞，CD4+T细胞主要通过分泌细胞因子调节机体抗肿瘤免疫状态，二者若出现异常会直接影响机体抵御肿瘤的能力。中外学者通过大量研究，如榮守華等[2]发现随着乳腺癌患者TNM分期的增加，患者外周血中CD4+CA25+CD127lowTreg明显升高，提示Treg细胞与肿瘤增殖有关。

记忆性T淋巴细胞在对肿瘤相关性抗原再次刺激后表现出强烈有效的免疫应答，并能够发挥免疫监视和杀伤靶细胞的功能。如Kilinc等[3]通过持续性注射IL-2和GM-CSF到肿瘤免疫微环境，发现该方法可引起短暂的肿瘤相关CD8+效应记忆T细胞的活化。

NKT细胞分为I型和II型。由于NKT细胞最早参与免疫应答，所以I型和II型NKT细胞的平衡决定着后续的获得性免疫应答的方向。I型NKT细胞活化后主要分泌Th1型细胞因子，如IFN-γ、IL-2等，在肿瘤免疫中主要发挥保护作用；而II型NKT细胞活化后分泌Th2型细胞因子，如IL-13、IL-14等，在肿瘤免疫中发挥抑制作用。树突状细胞（dendriticcells，DC）广泛分布于脑以外的全身组织和脏器，是功能强大的专职抗原递呈细胞（APC）。DC自身具有免疫刺激能力，是目前发现的惟一能激活未致敏的初始型T细胞的APC。

2.免疫因子

细胞因子对肿瘤发生、发展及转移起到正负调节作用。主要有IL-12家族，IL-10，TGF-β等。现分别介绍如下：IL-12家族是一类结构相似、共价结合的异二聚体细胞因子家族，目前成员包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35。IL-12家族主要参与细胞免疫，能够与NK细胞、T淋巴细胞等协同发挥抗肿瘤效应，也能够通过自身或诱导其他细胞因子如干扰素发挥抗肿瘤作用。

IL-10是一个位于免疫调节网络中心具有免疫抑制和免疫刺激的双重作用的免疫因子[4]。IL-10通过对APC和DCs表面MHCII类分子和共刺激分子CD80、CD86的表达，促进B7-H1等具有抑制作用分子的表达，从而降低APC抗原呈递能力[5]。

转化生长因子-β参与调节细胞的增殖、分化、发育和凋亡等方面起着重要作用。TGF-β在血管生成，免疫及细胞外微环境方面起了重要的作用。此外TGF-β促进上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）的形成，促进肿瘤的侵袭转移。TGF-β1能诱导初始CD4+细胞转化CD4+Foxp3+Treg的数量增加及功能上调，由此引起肿瘤细胞和Treg细胞间相互干扰而发生抗肿瘤免疫反应[6]。

3.结语

近年来肿瘤免疫治疗取得了令人振奋的成绩，尤其是为进展性晚期癌症患者带来了希望。然而，就目前来看，尚有许多问题值得关注。

参考文献：

[1]ChenDS，MedilmanI.Oncogymeetsimmunology：thecancer-immunology，2013，39（1）：1-10.

[2]荣守华等.CD+CD25highCD27low调节性T細胞在乳腺癌患者外周血中的临床意义[J]免疫学杂志，2010，26（9）：785-788.

[3]KilincMO，AulakhKS，NairRE，etal.ReversingtumorimmunesuppressionwithintratumoralIL-12；activationoftumor-associatedTeffector/memorycells，inductionofTsuppressorapopotosis，andinfiltrationofCD8+Teffectors[J].JImmunol，2006，177（10）：6962-6973.

[4]SaraivaM，O’ganaA，TheregulationofIL-10produtionbyimmunecells[J].NateRavImmunol，2010，10（3）：170-181.

[5]MalfertheinerP，SchultzeV，RosenkranzB，etal.SaftyandimmunogenicityofanintramuscularHelicobacterpybrivaccineinnoninfectedcolunteers：aphaseIstudy[J].Gastroenterology，2008，135（3）：787-795.

[6]YuanXL，ChenL，ZhangTT，etal.GastriccancercellsinducehumanCD4+Foxp3+regulatoryTcellsthroughtheproductionofTGF-β1[J].WorldJGastroenterol，2011，17（15）：2019-2027.