对药品注册中生产工艺管理问题的思考

孙桂玲1刘春岩2

孙桂玲1刘春岩2

1.哈尔滨一洲制药有限公司哈尔滨150066；2.哈尔滨中药四厂有限公司哈尔滨150066

【摘要】药品是关系到人体生命健康的特殊商品，而药品的注册管理则是保证药品安全、有效和质量可控的一个重要源头。本文分析作为药品注册批件中生产工艺应该涵盖的内容，现对药品注册中生产工艺管理问题提出一些建议，希望为注册申请人在提交生产工艺资料方面提供参考。

【关键词】药品注册；生产工艺；管理；问题

前言：药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对其受理的药品注册申请批准上市前的样品量产过程等采取现场检验，对该药品是否符合核定过或者已经申报的生产工艺进行确认的一个经过。我国在这一过程当中，发现药品生产企业存在的一些问题，在此对这些问题进行分析，并提出相应的对策，希望药企及检验人员引以为鉴。

1.国内药品工艺现状

我国的药品注册管理制度，经历了从建立到逐步在实践中完善的发展过程。国家食品药品监督管理局成立后的短短5年，2次全面更新了药品的注册办法，管理水平正不断地迈上新的台阶。国家对药品生产工艺的管理问题已经引起了注意，管理在逐步规范和完善。现行的《药品注册管理办法》明确规定改变药品生产工艺”必须按补充申请申报，工艺有质的改变的需要进行临床验证，中药和生物制品的重大工艺改变则按新药要求。但是，既往对工艺的管理模式比较松散，新药注册申报资料一般只有基本工艺过程，而且往往工艺参数不完整、过程过于简单，缺少生产设备设施的具体性能以及实用工艺技术。真正具有实际操作性的详细工艺规程很多生产企业是在取得文号后，甚至是申请GMP认证时才编制。管理部门在药品审批时对工艺规程并不作最终审定，曰后对生产过程的监管主要依据企业自行提交的原申报资料。另外，管理部门和生产企业对什么情况算工艺变更的认定标准也未统一。这些现实状况给新管理办法的落实带来了很多困难，对于药品生产的有效监管以及保证上市药品的质量可控性十分不利。

2.发现药品注册中生产工艺管理的问题

2.1药企更改药品生产场所现场检验过程中暴露的问题

药企为了实现产品质量及生产效率提升，有时要更换生产场所开展生产。换生产场所过程中，经常会出现关键设备的换新、改变生产批量等状况。由于药制备均是采取量产模式，通常并不涉及初期研发，所以药企要依据已获批准的工艺申报，根据工艺开展药品制备工作。按规定不可以在改变生产设备期间，为了适应新设备的特点，来改变药品处方及生产工艺。但在实际生产中，常会出现如下情况：第一，某中药糖浆剂，原质量标准是部颁标准，没有对处方内涉及的防腐剂类别与香精投量提出要求，药企依据申报的处方实行药品制备。而当质量标准上升至药典标准以后，对处方内防腐剂类别与香精投量便提出要求，这一品种的工艺处方当中，防腐剂从山梨酸钾变成羟苯乙酯，香精用量也从0.12L上升至1.2L；第二，某原料药精制之后对其实行干燥的设备被从热风循环烘箱换成了真空干燥箱，干燥时的温度从90〜95t变成了55〜85T，干燥时间也由原来的13〜15h变成了6〜9h。

2.2药品技术转让现场检査过程中暴露的问题

药品技术转是说药品技术的所有者依据规定，把药品生产技术转给受让方药企，后者来申请药品注册的一个过程。药品申报从一个药企转给另一药企，两药企拥有的生产设备不都一样，造成生产批量也不都一样。而根据相关文件规定，申报企业生产批量的变化需控制在转让方的1/10到10倍范围中。鉴于此，一些转入方利用已有设备可能会有如下问题：第一，质量问题。转入方材料源自和转出方同一批厂商，而在材料厂商管理情况中却没有对它们开展审查工作，也没有对转出方的审查予以确认，由此导致质量问题；第二，批量与设备不匹配的问题。例如，某颗粒剂所申报的批量是200瓶（每瓶当中有100g），混合工序投进去的原料是20kg左右，总混设备的容量是400L，混合工序的物料投量相比设备产能来说太低。

3.药品注册中生产工艺管理的建议

3.1明确中间体的检测项目

中间体的检测是在药液灌装前的检验，是保证终产品质量的关键步骤，因此选择合理可行的检测项目显得尤为重要，生产工艺中应该考虑明确中间体的检测项目。如果检测项目采用质量标准中收载的方法，作为注册批件中生产工艺可不明确，否则，建议明确各检测项目的测定方法。

3.2确定工艺参数及其范围

生产工艺研究是申报资料中的重要内容之一，虽然研究的内容不作为注册批件的附件，但研究的结果均应体现在附件之中。确定工艺参数以及工艺参数的范围是生产工艺研究的目的之一，每一个工艺参数范围的确定基于工艺研究的结果，都应有实验数据的支持，以保证终产品的质量为前提。如果批准的生产工艺未能制定合理的工艺参数范围，当工艺参数的变化超过一定范围影响到终产品的质量，那么批准的生产工艺中的参数范围是不合理的批准的生产工艺，也是不完善的，因此工艺参数及其范围的确定是非常重要的。此外，尚需明确以下工艺参数，如溶剂的取用量范围，尽量避免使用“适量”等不明确文字；活性炭的用量、吸附保温时间，活性炭吸附时搅拌或混合的速度、方式；溶液PH值范围；滤过时滤材的种类和孔径、滤液的流速；灌装时药液的流速；轧盖时采用的压力，此压力应保证输液在运输、使用过程中瓶盖不发生松动；灭菌的温度和时间；从开始配液到最终灭菌之间所需的总时间，以及与药品质量密切相关的各单元操作药液的放置时间等。

3.3质量问题及相应对策。

第一，各厂家的物料，如原料药等，合成工艺不一样，所含杂质普遍不一样，原料质量不尽相同导致所生产的制剂质量就存在相当大的差距。所以，为了保障申报过程当中所得产品的质量稳定统一，还是要从原来的物料厂家进料。倘若中间有客观存在的问题需要更换物料厂家，需要证明新厂家产品的质量不低于原来的物料厂家；第二，仿制药是药企新研制的产品，既要在初期给予全面研究，又要把申报药物归入药企质量管理体系进行量产，自中试向批量生产的转移当中，需要有研发人员跟踪做技术指导，具体工作则是车间工作人员完成。除此之外，还需依靠研究工作获得良好的生产工艺，不能在申报注册与动态生产期间对生产工艺进行调整；第三，批量与设备不匹配的问题相应对策。注册生产现场被检药品很多是在该药企当中生产次数较少、车间工作人员对该药品还不太了解的状况下制备。这需要药企要充分考虑成本与生产工艺的协调问题，了解药品与设备的匹配度，适当投料，仅对操作人员开展简单的理论培训就将药品投入生产是不可取的，操作人员无法充分掌握药品的工艺与对应操作流程，其操作不当会造成药品生产批量与设备不匹配，甚至可能发生意外状况，影响检验结果。

结语

药企作为药品注册生产现场检查的责任主体，不论是在药品技术转让还是改变生产场地之后，都要保证申报药品是依据申报的工艺进行生产，还要在管理上多下功夫，充分了解厂房设施、生产设备、药品特性、原料、生产工艺、操作人员操作水平等情况，且从全方位强化管理，明白工艺验证的真正目意图，从而保证可以正常生产，满足既定用途和注册要求的药物。

参考文献：

[1]贾娜.药品生产企业现场检査过程中管理系统存在的问题及对策[J].中国药事.2017（05）