急性心肌梗死患者直接PCI术中抗凝药物治疗研究

刘宇丁志坚(通讯作者)曹海涛朱傲霜周长乐

刘宇丁志坚(通讯作者)曹海涛朱傲霜周长乐陈增光

（南京医科大学附属常州第二人民医院江苏常州213000）

【摘要】目的:探讨急性ST段抬高型心肌梗死患者行直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术中应用依诺肝素加小剂量普通肝素盐水冲管治疗的安全性和有效性。方法:入选我院2011.3-2014.08收治的急性ST段抬高型心肌梗死患者137例，随机分为依诺肝素加小剂量普通肝素盐水冲管治疗组（A组n=52）和依诺肝素组（B组n=41），普通肝素组（C组n=44）。A、B组患者于确诊后予依诺肝素0.5mg/kg静脉注射，A组术中通过三联三通应用普通肝素盐水（600u/h）持续冲洗导管。C组患者于PCI手术前给予普通肝素75-100u/kg静脉注射。其他基础治疗方案相同，随访30天，观察三组死亡、再发心肌梗死及导管内接触性血栓等不良事件的发生及出血发生情况。结果:三组患者30天内均未发生死亡，三组患者30天内再发心肌梗死分别为A组0例，B组0例，C组1例，（AvsB，P＞0.05BvsC，P＜0.05AvsC，P＜0.05）。导管内接触性血栓发生率A组1例，B组3例，C组1例，（AvsB，P＜0.05BvsC，P＜0.05AvsC，P＞0.05）。三组患者均无TIMI严重出血发生，TIMI轻微出血发生率分别为A组1例1.9%，B组1例2.4%，C组1例2.2%，三组间无显著性差异。结论本研究提示在STEMI患者行直接经皮冠状动脉介入治疗术中应用依诺肝素加小剂量普通肝素盐水冲管治疗是安全及有效的。

【关键词】依诺肝素普通肝素心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗

【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）23-0052-02

AstudyonanticoagulanttherapyforpatientswithacuteSTsegmentelevationmyocardialinfarctionundergoingprimarypercutaneouscoronaryintervention

Liuyu，DingZhi-jian，CaoHai-tao，ZhuAo-shuang，ZhouChang-le，ChenZeng-guang

（TheChangZhousecondpeople’shospitalaffiliatedofNanjingMedicalUniversity，JiangsuChangzhou，213000）

【Abstract】ObjectiveThepurposeofthestudyistoinvestigatethesafetyandefficacyofanticoagulationwithenoxaparinpluslow-doseunfractionatedheparininacuteSTsegmentelevationmyocardialinfarction（STEMI）patientsundergoingprimarypercutaneouscoronaryintervention.Methods137patientswithacuteSTEMIwerepidedintothreegroupsaccordingtodifferentanticoagulanttherapyapproacheduringtheprocedure：enoxaparinpluslow-doseunfractionatedheparin(groupAn=52)，treatmentwithenoxaparin(groupBn=41)，treatmentwithunfractionatedheparin(groupCn=44).Afterdiagnosisconfirmed，groupAandBreceivedintravenousinjectionenoxaparin(0.5mg／kg)immediately.GroupAtreatedwithlow-doseunfractionatedheparinsalineflushthecatheterconsistently（600u/h）duringtheprocedure.GroupCweregivenunfractionatedheparinbeforePCIprocedure(75-100u/kg).Therewasnodifferenceinbasementtherapybetweenthreegroups.During30daysfollow-up，death，reinfarction，theincidenceofcatheterdirectedthrombolysisandbleedingeventswereobserved.ResultsDuringfollow-upwithin30days，nodeathoccurredinallpatients.Noreinfarctionduring30daysfollow-upwereobservedingroupAandB，ingroupC，onepatientoccurredreinfarctiononthethirddayafterprocedure（AvsB，P＞0.05BvsC，P＜0.05AvsC，P＜0.05）.Theincidenceofcatheterdirectedthrombolysiswereobserved：onecaseingroupA，threecasesingroupBandonecaseingroupC（AvsB，P＜0.05BvsC，P＜0.05AvsC，P＞0.05）.Thebleedingincidencehasnostatisticaldifferencesinthreegroups.ConclusionTheanticoagulationwithenoxaparinpluslow-doseunfractionatedheparinwereprovedtobeeffectiveandsafetyinSTEMIpatientsundergoingPCIprocedureinthisstudy.

【Keyword】enoxaparinunfractionatedheparinmyocardialinfarctionpercutaneouscoronaryintervention

近年数项大规模临床研究的结果将低分子肝素引入了冠心病介入治疗领域，从不稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死的择期PCI及急性心肌梗死患者行直接PCI等各方面，均说明低分子肝素比普通肝素更优或至少拥有相同的效果。ESC2012年急性心肌梗死治疗指南首次提出直接PCI术中抗凝治疗依诺肝素优于普通肝素，推荐级别为IIb/B[1]，然而由于以依诺肝素作为PCI术中抗凝治疗导管内血栓发生率高于普通肝素，限制了其应用，同时国内有些心脏介入中心出于对依诺肝素抗凝效力或并发症的顾虑，在行直接PCI术中多采取静脉应用普通肝素抗凝，甚至存在依诺肝素与普通肝素交叉应用情况。如何平衡获益和风险，减少出血及导管接触性血栓的发生，成为PCI术中抗凝治疗的问题之一。本研究提出术中应用依诺肝素加小剂量普通肝素抗凝治疗，并对其安全性和有效性进行探讨。

1资料与方法

1.1病例选择:自2011年03月至2014年8月选择急性ST段抬高性心肌梗死并接受直接PCI的患者137例，其中男85例，女52例，年龄32～78岁，平均(66.1土11.3)岁。根据第三次心肌梗死全球定义而确诊[2]。排除标准:①有抗凝治疗禁忌证:活动性消化性溃疡、脏器活动性出血、感染性心内膜炎、未控制的高血压[收缩压(SBP)>26.6kPa，或舒张压(DBP)>15.96kPa、脑卒中病史不超过3个月及其他有较高出血风险的病人；②肌酐清除率<30ml/min；③有肝素过敏史。所有病人均签署知情同意书。

1.2研究方法:137例患者随机分为加小剂量普通肝素盐水冲管治疗组（A组n=52）和依诺肝素组（B组n=41），普通肝素组（C组n=44），三组患者的基线资料差异无显著性。A、B组患者于确诊后予依诺肝素（商品名:克赛，赛诺菲安万特制药有限公司）0.5mg/kg静脉注射，三组患者PCI术中接三联三通，除分别连接压力监测，造影剂外，A组术中应用普通肝素盐水（600u/h）持续冲洗导管。C组患者于PCI手术前给予普通肝素75-100u/kg静脉注射。其他基础治疗方案相同，随访30天，观察三组死亡、再发心肌梗死及导管内接触性血栓等不良事件的发生及出血发生情况。

两组病人抗血小板治疗方案相同，即术前嚼服阿司匹林300mg，口服氯吡格雷600mg。所有病人在无禁忌证的情况下均给予他汀类药物、β受体阻滞剂、血管转换酶抑制剂(ACEI)及硝酸酯类药物等。按标准JUDKINS法经桡动脉行冠状动脉造影，然后行冠状动脉内支架植入术。对术中无复流且血栓负荷重者，使用血栓抽吸导管抽吸血栓，血流改善后行支架植入术。术后常规给予肠溶阿司匹林100mg/d、氯吡格雷150mg/d，一周后波立维减量为75mg/d，共用12个月。

1.3观察指标:术中及术后住院期间严密观察，同时术后30d通过门诊随访或电话访问，观察死亡、再发心肌梗死及导管内接触性血栓等不良事件的发生及出血发生情况。

1.4统计方法:所有数据均输人SPSS11.5统计软件包进行统计分析。计量资料先进行正态性检验，结果用x-±s表示。采用独立样本t检验进行二组之间的比较，两组间计数资料的比较用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

入选患者术中53例因血栓负荷重，先行血栓抽吸后血流改善，再行支架植入手术，三组患者30天内均未发生死亡(心血管死亡和非心血管死亡)，普通肝素组1例患者术后第三天再发急性心肌梗死，再次行PCI手术成功。三组患者术中导管内接触性血栓发生率A组1例1.9%，B组3例7.3%，C组1例2.2%。血栓在从鞘管内回抽血时及回撤导丝时发现，均未发生冠脉内血栓形成的情况。三组患者均无TIMI严重出血发生，TIMI轻微出血发生率分别为A组1例1.9%，B组1例2.4%，C组1例2.2%，三组间无显著性差异。

讨论:抗凝治疗是冠状动脉介入治疗中至关重要的一环。普通肝素由于半衰期短，抗凝作用容易逆转，是以往常用的传统抗凝药物，而其存在抗凝效果难以预测，需要密切监测，无明确的最佳激活凝血时间等缺点[2]。近年来，数项大规模临床研究分别从急性冠脉综合症行介入治疗的不同角度探讨依诺肝素的有效性及安全性，结果证实依诺肝素是安全、有效的，其心脏缺血事件的发生率较低，出血风险与普通肝素比较并未增加，且具有无需调整剂量，无需监测的优点[3-5]。既往研究证实经静脉注射依诺肝素0.5mg/kg可以提供立即的抗Xa因子效果，其抗Xa因子激活的半衰期1到2个小时[3，6]，因此依诺肝素0.5mg/kg可达到急性STEMI患者行PCI术的抗凝需求。2011年ATOLL临床试验更证实在急性ST段抬高性心肌梗死患者行直接PCI术中应用伊诺肝素可以减少死亡、再发急性心肌梗死、再次行血运重建术复合终点（p=0.015），而心梗并发症，手术失败，严重出血事件方面两者无差异[7]。Lavi的研究也证实对于高危的STEMI患者溶栓后行早期PCI治疗，应用依诺肝素与普通肝素抗凝同样有效，仅增加轻微出血[8]。近期还有小样本研究发现依诺肝素可抑制STEMI患者血液中炎症因子水平，如白细胞介素6、C反应蛋白，可能在抗凝效果之外产生额外的临床获益[9]。本研究也显示在直接PCI术中单独应用依诺肝素可以达到良好的抗凝效果且未增加不良事件的发生，是安全有效的。

然而由于依诺肝素的抗凝特点，其作为PCI术中抗凝治疗导管内血栓发生率高于普通肝素。导管内血栓的发生主要是由于导管可能激活凝血因子XII，从而触发接触性凝血途径[10]。依诺肝素主要作用于凝血途径上游凝血因子，与普通肝素相比，其更易发生导管接触性血栓。因此，依诺肝素在急性冠脉综合征抗凝治疗的中国专家共识对PCI术中应用依诺肝素治疗提出潜在的风险警告，建议增加抗凝药物使用剂量或使导管内造影剂充盈，但前者可能造成出血风险增加，后者可操作性差，无法良好预防接触性血栓形成。本研究采取依诺肝素加小剂量普通肝素盐水冲洗导管，结果提示术中导管内血栓发生率低。SYNERGY研究的亚组分析发现，PCI术前、术中交叉应用普通肝素、低分子肝素出血风险显著增加[4]。该研究应用普通肝素剂量大，而本研究采取小剂量普通肝素盐水冲洗导管，并未增加出血风险，因此采取依诺肝素加小剂量普通肝素盐水冲洗导管，可能为PCI术中抗凝治疗提供一种较好的方案。由于本研究入选患者例数较少，结论仍需进一步临床试验证实。

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