药物联合手术治疗真菌性角膜溃疡

李嵘王新民

李嵘王新民(新疆库尔勒市第一人民医院眼科841000)

【摘要】目的探讨药物或联合结膜瓣遮盖术治疗真菌性角膜溃疡的疗效及手术时机。方法对临床确诊的真菌性角膜溃疡先用药物治疗，对药物治疗反应较差者尽早联合结膜瓣遮盖术。结论伊曲康唑联合氟康唑治疗真菌性角膜溃疡是一种较为安全、有效的药物，对药物反应不敏感者尽早联合结膜瓣遮盖术，可明显提高治愈率，改善患者视力。

【关键词】药物手术角膜炎真菌性

【中图分类号】R772.21【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）11-0043-02

真菌性角膜溃疡于1878年首先由Leber[1]报道,以往发病率低,近年来由于抗生素/激素的滥用,该病的发病率呈逐年上升趋势.本病是一种严重的化脓性角膜溃疡，由于目前尚无特效抗真菌药物，故致盲率很高[2]。我院2010年2月至2011年2月间，应用药物或联合手术治疗真菌性角膜溃疡患者，效果良好。现报告如下:

一.一般资料

收集我院眼科经角膜溃疡病变组织刮片检出真菌菌丝患者10例10眼，其中男8人、女2人；年龄8-72岁，平均49岁；病程2周—12周，平均6周。对临床表现典型、但一次刮片无阳性结果病人，需多次在不同部位反复刮片，以明确诊断。

二.临床分型[3]

（1）轻型：3例，角膜溃疡面积<3mm，深度<1/3角膜厚度，角膜部分水肿，无前房积脓，虹膜可见。

（2）中型：5例，角膜溃疡面积3-6mm，深度<1/3—2/3角膜厚度，角膜大部分水肿、混浊，前房有或无积脓，部分虹膜可见。

（3）重型：2例，角膜溃疡面积>6mm，深度>2/3角膜厚度，角膜大部分水肿、混浊，前房积脓多，眼内结构不清。

三.方法

（1）药物治疗：常规给予伊曲康唑0.2每日一次，儿童患者0.1每日一次，每疗程21天，重症患者需2-3个疗程。同时氟康唑100mg静脉点滴，每日一次，用药时间依病情增减。局部给氟康唑（即静脉注射原液）点眼2小时一次。每2-3天给予溃疡清创及4%碘酊烧灼，同时给氟康唑1mL球结膜下注射。其他治疗包括1%阿托品眼膏每天一次，维生素C、B2促进愈合；对刮片中发现混合细菌感染者，辅以相应的抗生素眼药治疗，否则不用抗生素。

（2）手术治疗：对于药物治疗1周以上病情无改善，或溃疡扩大、加深者，建议尽早行结膜瓣遮盖术。手术方法：先行溃疡清创，尽量刮净病变坏死组织至创面清洁，并将拟遮盖区域角膜上皮清除干净，以氟康唑原液冲洗溃疡创面，然后选合适部位的结膜瓣，依溃疡大小行“头巾式”、“桥式”或“全结膜瓣遮盖术”。结膜瓣边沿应大于溃疡边沿1-2mm。患者手术后3天内双眼包扎，嘱减少眼部活动，以防结膜瓣松动撕脱。术后用药同术前。以防止复发，溃疡愈合后仍需继续用药2周以上。缝线在术后3-4周拆除。

结果

10例患者随访3月-1年，平均6个月。共有7例（3例轻型，3例中型及1例重型）患者单经药物治疗溃疡完全愈合，遗有云翳和斑翳，视力提高依瘢痕大小、位置不同而异。另有2例（2例中型）患者接受了全结膜瓣遮盖术。随访中发现结膜瓣多在溃疡愈合后30～45天开始退缩。本组2例结膜瓣发生全部退缩。另有一例重型角膜溃疡患者合并糖尿病，患者因血糖控制不佳未能手术治疗，自动放弃治疗，自动出院，随访中见已形成粘连性角膜白斑，病情稳定。

讨论

1.真菌的病原学诊断：真菌的及早诊断，对预后至为重要。

（1）角膜刮片：是一种方便快捷且阳性率很高的诊断手段，阳性率可达90%以上。但应强调的是对临床上抗生素治疗无效，一或二次刮片无阳性结果的人常需要在不同部位多次刮片方可确诊，切勿嫌麻烦。

（2）真菌培养及药敏：本方法费时长费用高，在基层医院药敏试验受到很多限制，主要是缺乏临床用药。该组病人中部分做了真菌培养，致病菌有白色念珠菌、曲霉菌、镰刀菌和毛霉菌等，其中发现白色念珠菌和毛霉菌对氟康唑治疗较为敏感。

2.伊曲康唑及氟康唑的药用机理：

伊曲康唑具有吸收和血浆浓度的不稳定性和在感染局部的蓄积性，可用于治疗无须持续高血药浓度的浅表真菌感染，但却限制了它在需要持续高血药浓度的较严重系统性真菌感染中的应用。伊曲康唑为广谱抗真菌药。研究证明本品可抑制真菌胞膜的主要成分麦角甾醇的合成，从而发挥其抗真菌作用[4]。该药水溶性差，但其与蛋白结合率较高（99%），其作用范围较氟康唑大。氟康唑为新型抗真菌药，具有溶于水，毒性小，半衰期长，蛋白结合率低及可分布于全身组织、体液的特点。其作用机制为氮原子与细胞色素P-450内正铁血红素的铁元素结合，抑制细胞色素的激活和酶功能，致使细胞内羟固醇的堆积和麦角固醇的合成障碍，从而损坏真菌细胞的功能和结构。该药水溶性好，可通过血—眼屏障，对多种真菌均有明显的抑制作用[5]。因此，伊曲康唑与氟康唑联合用药，可增强抗真菌效能。该组病例中使用联合用药，使溃疡完全愈合，未见复发者。但该药物对肝脏毒性大，用药时需密切观察患者肝功能情况

氟康唑（C13H12F2N6O，Fluconazole）化学名称:α-（2，4-二氟苯基）-α-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇，为新一代的三唑类抗真菌药，白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭或略带异臭，味苦;在乙醇中溶解，在水中微溶。氟康唑是新近推出的一种广谱全身局部均可应用的三唑类抗真菌药，具有高效、低毒、性质稳定、与血浆蛋白结合率低、半衰期长等特点。近年来，由于真菌感染日趋增加，氟康唑以其抗菌谱广、疗效高、耐受性好倍受青睐。本文就其临床应用及现阶段制剂开发进展作一综述。本品药理机制为高度特异性地作用于真菌细胞色素P-450，抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，引起真菌细胞内容物（氨基酸、核甘酸、电解质等）外渗，导致真菌生长停止从而抑制真菌的感染。因此对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。

1.2药代动力学特性本品口服吸收90%，空腹服药1～2h血药浓度达峰、半衰期较长约为30h。志愿者空腹口服400mg，平均峰浓度为6.72μg/ml。每日口服本品1次，5～10日血药浓度达稳态。血浆蛋白结合率低（11%～12%），药物进入体内后广泛分布于体液、组织中，指甲中浓度与血浆中浓度接近，80%药物以原形自尿排泄，11%以代谢物出现于尿中，肾功能不足者药物清除率明显降低[2]。

3.关于联合结膜瓣遮盖术的有关问题：

（1）手术时机：本人认为对药物治疗1周以上，病情无改善或溃疡继续扩大，加深者，因尽快选择联合结膜瓣遮盖术治疗，以免延误时机，影响预后。

（2）术式选择：近年多家医院对真菌性角膜溃疡的角膜移植术做了大量的工作。史伟云等对中轴部位真菌性角膜溃疡的角膜移植手术成功率达94%，但对非中轴部位得真菌性角膜溃疡的患者，并且在经济条件相对落后的地区，结膜瓣遮盖术仍不失为一有效措施，其花费少，成功率高，且可反复进行，无角膜移植术的排斥反应等优势。

（3）结膜瓣遮盖术作用机制：将富含血管的结膜组织与清创的溃疡面接触愈合，推测可能的机制为：为病变部位提供愈合必需的营养，同时维持病灶局部持久有效的药物浓度，以杀灭病原体，免疫杀伤机制亦参与其中，从而加速病原体的清除，促进溃疡愈合。

（4）手术技巧：首先是清除彻底，再为结膜瓣的分离制作，分离结膜瓣时，勿带筋膜，否则结膜瓣易卷缩而不易拉伸，且不易与创面愈合；另外，结膜瓣不要分破，否则手术已经失败。

总结

伊曲康唑联合氟康唑是治疗真菌性角膜溃疡较为安全、有效的药物。对病情严重、药物治疗反应差的患者，尽早联合结膜瓣遮盖术，可明显提高治愈率，改善患者视力，值得借鉴。

参考文献

[1]李凤鸣主编。眼科全书。第一版。北京：人民卫生出版社，1996,1276-1377

[2]张文华。应重视感染性角膜病的综合治疗。中华眼科杂志，1998，34（1）：5～7

[3]李群。氟康唑治疗真菌性角膜溃疡。中国实用眼科杂志，1997，15（7）：419～421

[4]汤荣学。伊曲康唑联合氟康唑治疗真菌性角膜溃疡疗效观察。中华眼科杂志，2001,37（1）：74

[5]陈祖基。三唑类抗真菌药及其在眼科的应用。国外医学眼科学分册，1994,18（5）：257～262