先天性巨结肠病因研究进展

陈彬

陈彬（遵义医学院附属医院563003）

【摘要】先天性巨结肠(Hirschsprung'sdisease，HD)是一种婴幼儿较为常见的一种消化道畸形疾病，主要表现为顽固性便秘，进行性腹胀，可由多种病因可引起。目前引起先天性巨结肠的病因主要包括遗传学因素和肠神经系统(Entericnervoussystem，ENS)异常，它们的异常将影响肠道平滑肌的动力障碍或影响肠管神经功能，引起肠管功能异常，导致疾病的发生。

【关键词】先天性巨结肠；遗传学病因；肠神经系统【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-7165（2015）04-0145-02

先天性巨结肠是婴幼儿常见的消化道畸形，是一种肠神经系统发育异常引起的疾病，又称肠无神经节细胞症,由肠管粘膜下副交感神经节缺乏引起和肌间远端肠管发育过程中神经嵴细胞迁移失败引起。

可以引起新生儿功能性便秘及小肠结肠炎。我们本章主要是通过肠神经系统和遗传基因方面研究探讨先天性巨结肠的发生发展的研究进展。

ENS是有神经嵴细胞发展而来，在肠神经系统发育过程中，任何引起神经发育异常因素都可能引起先天性巨结肠发生。有人曾研究发现ATP作为一种神经递质通过嘌呤受体信号通路作用对ENS或直接作用于肠平滑肌细胞起到对肠道调节作用，如调节胃肠蠕动、分泌、血流和免疫。还可以通过嘌呤受体对Cajal间质细胞、神经胶质细胞及对肠管粘膜及粘膜下层中嘌呤受体也起到调节作用[1]。但是到目前为止，嘌呤受体及神经传递功能相关结构还没有准确研究。国内曾有学者发现先天性巨结肠中的嘌呤P2Y2受体可以通过ATP这一神经递质调节，先天性巨结肠中患儿P2Y2表达缺失或者显著减低，P2Y2的表达缺失可能导致肠管的松弛功能障碍使肠管处于痉挛状态[2]。2010年有学者通过患有结肠炎豚鼠，通过P2Y受体作用于神经肌肉调节发现，结肠中的粪便推进明显变慢和炎症结肠中的抑制性节点点位（IJP）明显下降，从而进一步推测发现P2Y受体通路在发挥作用中受损[3]。Zagorodnyuk首先通过离体人类离体巨结肠肠管的研究发现先天性巨结肠病变肠管对于P2Y受体的刺激反应比正常组的更加敏感[4]。此外还有研究发现内分泌腺来源的血管内皮生长因子1受体蛋白（PROKRl）与先天性巨结肠（HD）的发生存在关系，揭示了其在肠壁神经节细胞发生发展中的重要意义，证明PROKRl可通过MAPK／ERK和P13K／Akt两条信号通路参与肠神经节细胞的发育，GDNF和PROKRl协同作用对神经节细胞发育产生影响，PROKRI缺失表达是导致先天性巨结肠神经节细胞缺乏的重要因素之一,该受体通路异常可能引起先天性巨结肠肠神经节发育异常的重要愿意之一[5]近期有学者发现神经生长因子（Nervegrowthfactor）是胚胎发育期和出生后交感神经及背跟神经节细胞的生长和成熟所必需的因子，主要位于粘膜下层神经丛中，肠壁表面存在着神经生长因子受体，如受体缺乏，导致肠神经生长发育所需的内环境紊乱、营养物质缺乏、肠神经生长发育受阻[6]。

1先天性巨结肠的遗传学研究HD是典型的多基因疾病，它具有不完全外显性、表现型多样等特征。目前研究表明先天性巨结肠通常和许多疾病都有相关性，比如单基因突变引起21三体综合征或最近研究较多的小肠结肠炎症[7-8]。

目前与其发病的相关基因有多种，首先是RET和RET配体，RET基因，它定位于10号染色体的长臂上（基因）编码一种酪氨酸激酶受体，表达在细胞表面，在细胞的生长和分化的信号转导中起着关键的作用。先天性巨结肠患者Ret基因可以在编码区突变，或者在内含子1的增强子中的非编码区突变13[9]。还有人发现GDNFRET，GFRα1这复杂的信号通路在先天性神经节细胞缺乏症中发挥重要作用，GFRα1对肠神经嵴细胞迁移是必须的[10]。另外内皮素基因位于13号染色体长臂上通过G蛋白偶联受体及其下游信号通路发挥作用，并对血管活性具有重要作用的一种小分子蛋白。EDNRB可以通过其受体EDN3发挥重要作用，并且内皮素转化酶（ECE1）的基因突变在在先天性巨结肠中发挥的作用也有报告[11]。最近有人通过野生型兔和杂合兔子研究发现，野生型野兔通常较杂合兔子更具活性，因为他们有盲肠和升结肠较为粗大，所以他们进一步通过检测在不同兔kit基因表达，发现kit对肠神经起到影响作用，并且发现肠道杂合性白兔kit基因受到调控是野生型兔的5-10%。并在不同兔的升结肠发现，杂合型兔HUC/D和P物质在神经元上数量显著降低[12]。由此可见，先天性巨结肠可由单一基因或者部分基因或者染色体异常有关，单基因（或基因）的症状HSCR原因可以是常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。近期有人发现唐式综合征可能是与先天性巨结肠最有相关性，他们通过对唐式综合征患者的21号染色体研究发现，DSCAM基因表达一种神经细胞粘附分子，可以表达在肠道神经系统，可能智力残疾或者人体内脏发育异常吧，如肠闭锁，先天性巨结肠等[13]。

2展望和目前存在的问题从以上文献总结中我们发现引起先天性巨结肠的分子学和遗传学病因是目前较为多见的，但是有些微环境引起的病因或者其他未知因素引起的先天性巨结肠疾病我们仍在不断探索之中，例如3p21、19q12已经被证实可能与先天性巨结肠有关[14]，但是具体机制至今还不明确，我们还需要进一步去研究。但是我们可以从遗传学角度可以进一步的研究他们可能存在的潜在症状，从而更进一步预防和治疗先天性巨结肠。

参考文献[1]ParisiM.HirschsprungDiseaseOverview[J].Seattle,WA:UniversityofWashington,2011,52(6),14-19[2]LucaAntonioli,RocchinaColucci,etal.Theroleofpurinergicpathwaysinthepathophysiologyofgutdiseases:Pharmacologicalmodulationandpotentialtherapeuticapplications[J].Pharmacology&Therapeutics,2013,139(2),157-188[3]韩秀芬，黄英，等.嘌呤受体亚型P2Y2在先天性巨结肠中的表达及意义[J].中华小儿外科杂志，2009,30(11),763-766.[4]DerekSStrong,CarsonFCornbrooks,Purinergicneuromusculartransmissionisselectivelyattenuatedinulceratedregionsofinflamedguineapigdistalcolon[J].JPhysiol,2010,588(5),847-859[5]ZagorodnyukVP,VladimirovaIA,VovkEV,ShubaMF,Studiesoftheinhibitorynon-adrenergicneuromusculartransmissioninthesmoothmuscleofthenormalhumanintestineandfromacaseofHirschsprung'sdisease[J].JAutonNervSyst,1989,26(1),51-60.[6]张辉,詹江华,赵林胜,等.PROKR1信号通路在先天性巨结肠中的表达[J],中华小儿外科杂志,2013,34(10),750-753.[7]HatanoM,anovelpathogenesisofmegacoloninNcx/Hox11L.1deficientmice[J].NihonNaikaGakkaiZasshi,2013,102(10),2543-2548.[8]FrykmanPK,ShortSS,Hirschsprung-associatedenterocolitis:preventionandtherapy[J].SeminarsinPediatricSurgery,2012,21(4),328-335.[9]EmisonES,Garcia-BarceloM,GriceEA,etal.Differentialcontributionsofrareandcommon,codingandnoncodingRetmutationstomultifactorialHirschsprungdiseaseliability[J].TheAmericanJournalofHumanGenetics,2010,87(60),60-74.[10]NishiyamaC,UesakaT,ManabeT,etal.Transmesentericneuralcrestcellsaretheprincipalsourceofthecolonicentericnervoussystem[J].NatNeurosci,2012,15,1211-1218.[11]HofstraRM,ElfferichP,OsingaJ,etal.HirschsprungdiseaseandL1CAM:isthedisturbedsexratiocausedbyL1CAMmutations[J].JournalofMedicalGenetics,2002,39(3),E11-E11.[12]Fontanesi,LucaVargiolu,Manuela，Scotti,Emilio，etal.TheKITGeneIsAssociatedwiththeEnglishSpottingCoatColorLocusandCongenitalMegacoloninCheckeredGiantRabbits(Oryctolaguscuniculus)[J].PLoSOne，2014,9（4）,e93750[13]JannotAS,PeletA,Henrion-CaudeA,etal.Chromosome21scaninDownsyndromerevealsDSCAMasapredisposinglocusinHirschsprungdisease[J].PLoSOne.2013,8(5),e62519.[14]GabrielSB;SalomaonR;PeletASegregationatthreelociexplainsfamilialandpopulationriskinhirschsprungdisease[J].Naturegenetics,2002,31(1),89-93.