药物临床试验AE及合并用药数据采集存在问题及对策

金花张晓【通讯作者】莫选菊郑晓莹钟丹玲

广东省人民医院（广东省医学科学院）广东广州510080

【摘要】不良事件和合并用药数据采集是药物临床试验安全性和有效性评价的重点和难点，尤其是在多中心、大样本、周期长、方案复杂的药物临床试验中更为突出。本文结合实际工作，对药物临床试验过程中不良事件及合并用药数据采集存在的问题进行分析并提出相应对策。

【关键词】药物临床试验不良事件合并用药数据采集

Abstract：Thedatacollectionofadverseeventsandconcomitantmedicationarethekeyanddifficultpointsofthatthesafetyandeffectivenessoftheclinicaltrails，especiallyinthemulticenterorlargesamplesorlong-periodicorcomplicatedprotocoltrails.Combinedwithworkpractice，wediscussabouttheproblemwhichareexistinginthedatacollectionoftheadverseeventsandconcomitantmedicationinclinicaltrails，andputforwardsappropriatemeasuresandcountermeasures.

Keyword：clinicaltrailadverseenventconcomitantmedicationDatacollection

不良事件（adverseevent，AE）是受试者接受一种药物后出现的不良医学事件。虽然不良事件不一定与试验药物有因果关系，但是所有被确认的不良反应首先是作为不良事件被发现和记录下来的【1】。AE是临床试验重要的安全性评价指标，其记录和因果评价是各期临床试验安全性评价的重点和难点【2】。合并用药是患者参加药物临床试验期间使用的除试验药物以外的所有药物，是评价试验药物有效性的干扰因素。完整规范地记录AE和和合并用药是药物安全性和有效性评价的重要手段之一。在每一项药物临床试验中，不良事件及合并用药的数据采集都是重中之重，直接关系到试验结果的真实性和有效性。然而在实际数据采集过程中确存在诸多问题，给研究带来困难。为此本文结合实际，分别从患者和研究者两个方面进行分析和探讨出现的问题，并提出相应的对策。

1患者方面存在的问题

1.1患者对不良事件认识不足，在随访过程中，将自认为不重要的不适隐去不告知研究者。如有患者不慎将脚扭伤，并使用了膏药外敷，但自觉与研究无关，未告知研究者。每次随访时，患者提供的合并用药信息不准确或有遗漏。从此可见，患者对于合并用药的重要性认识不足，忽略某些自认为不重要的药物。

1.2患者未接受足够的不良事件记录培训，忽视每天及时做好相关记录，再随访时，靠回忆给研究者提供相关信息，造成随访周期长的研究存在AE收集不准确的问题。

1.3患者生活地域问题，对不良事件采集也有一定影响。如农村患者，发生上呼吸道感染时，经常直接就诊于当地村医，而治疗过程无相关病历记录，亦不告知患者使用药物名称及用法用量，导致病历记录不完善，无法获取到使用药物的具体信息。

1.4患者年龄及文化程度、社会背景的差异，也会造成其判断、理解、描述和评价的偏颇，导致ＡＥ和合并用药被无意隐瞒或夸大描述【3】。有些患者参加研究的目的只是着眼于自己的受益，而不是抱着科学严谨的态度填写日志卡和记录主诉。如有些年龄大的患者无法清楚描述其AE发生具体情况，眼睛老花等原因不及时填写患者日记等。目前进行的药物临床研究基本都会给患者提供患者日记，但真正按要求填写的患者少之又少。如何提高患者日记的使用率，让患者及时准确的填写，是亟待解决的问题。

1.5患者在门诊开药随意，有时经常开无关药备家人使用。这些情况患者基本不会向研究者提及。如不能及时查询HIS系统，这些药物具体使用情况就会被遗忘，核查中发现就会被记录为漏记合并用药。如涉及到禁用药物，可能就会影响研究结果的准确性。

2.研究者常见问题：

2.1研究者对患者不良事件和合并用药的宣教不足：未向患者强调不良事件和合并用药信息收集的重要性，未明确告知需要收集的信息内容，未告知违禁药的种类等。

2.2研究者对不良事件收集的重视程度不足，获取信息时只是简单的询问，未对新发不适症状、起止时间、药名、用法用量等一一进行核对。具体表现在：

2.2.1未进行开放式询问，只使用简单的是或否，有或无，如：“最近有咳嗽吗？”或使用封闭式提问：“最近没什么不舒服吧？使用的药物没变吧？”

2.2.2访视当天存在的不适没有仔细询问事件的开始时间，上次访视存在的不适没有具体询问终止的时间，只简单记录已无不适。如：访3病历记录“今日返院随访，诉有手脚麻木现象”，访4病历记录“今日返院随访，诉无手脚麻木”，未进一步确认起止时间。据有关数据统计分析，药物临床试验过程中时间和日期数据疑问总量较多，同时又容易出现错误，在数据采集和临床监察过程中应重点关注【4】。而在不良事件及合并用药数据采集过程中，经常出现日期和时间不详的问题。

2.2.3未主动收集有无相关伴随症状，如：患者访视时测得血压高于正常值，未进一步询问和记录是否有相关症状及治疗用药情况。

2.2.4收集不良事件及合并用药时，未明确告知收集的时间点，如：访3时询问“最近有什么不舒服呀？”，患者可能只提供最近几天的不适感觉。如访4时，询问患者“最近有吃什么药吗？”，未明确询问“上次访视到今天为止用过什么药物？”

2.3研究者对不良事件的认识不足，对不良事件的严重程度及与药物的相关性判断欠依据，主观性强，且依据记录率较低【5】。如不良事件一般不影响疾病的预后，研究者主观判定不良事件与药物无关，个别研究者和监察员的科研态度不严谨，甚至忽视AE及合并用药的数据采集。

3.应对措施：

3.1加强患者宣教研究开始的筛选知情同意阶段即向患者充分告知其配合的内容和义务。向患者强调不良事件和合并用药对一个药物临床试验的重要性，是重点观察的安全性指标。告知患者在按时随访及完成随访内容的前提下，无论发生任何不适，不论与研究相关与不相关，均应如实向研究者报告。养成看病随身携带病历的好习惯，不论在何时何处就诊，都请医生做好相关记录和用药记录。

3.2做好患者日记使用的指导为方便患者及确保收集的资料及时准确，药物临床试验基本都设有患者日记，方便患者记录不适情况及用药情况。在患者随访时，研究者应详细向患者讲解患者日记使用方法和记录的重要性，并对每次的记录进行检查，有问题及时与患者确认。如发现患者有涂改等，请其签名确认。每次随访还应对患者口述情况与患者日记记录情况进行核对，发现患者未及时记录，应对患者进行宣教，避免遗漏。

3.3研究者应做好HIS核对工作条件允许的情况下，在患者每次随访时即时核对上次访视至今的HIS就诊及用药记录。如有漏报情况，及时与患者核实，如确为患者备用药或为他人开药，如实记录在案，并请患者签字确认。

3.4科室定期进行GCP培训，研究者定期的培训，反复强调临床试验数据的真实、准确、完整，可溯源是保证临床研究质量必不可少的措施。培训内容包括：需要收集的信息和相关注意事项，不良事件因果关系判定评价的标准，数据采集技巧及与患者交流技巧训练等。

4讨论

不良事件（AE）和合并用药是药物临床试验药物安全性和有效性评价的重要手段，当安全性和有效性未能得到充分评价的药物盲目上市，会对患者的生命健康带来威胁【6】。但在实际数据采集过程中确存在诸多问题，给研究带来困难。只有在实践过程中不断累积经验，加强患者宣教、做好患者日记使用的指导、及时做好HIS核对工作、研究者定期进行GCP培训，一步一步踏踏实实去做，去实践才能获得更好的效果。

参考文献：

[1]唐雪春，宋苹，张勋.药物临床试验机构对临床试验中不良事件的监控【J】.中国新药与临床杂志，2006，25（3）：228-231

[2]郭韶洁，赵秀丽，周辉.临床试验中不良事件管理的问题及分析【J】.中国临床药理学杂志，2014，30（1）：73-74、77

[3]于永沛，朱赛楠，阎小妍等.新药I临床试验数据管理常见疑问类型分析.第二届中国医院药学论坛，2011年8月，大连

[4]卢根娣，张鹭鹭.药物临床试验中受试者的依从性管理【J】.解放军医院管理杂志，2008，15（3）：293-295

[5]徐娜娜，陆瑶，舒婧娴等.中外病例报告表中不良事件监测内容差异分析【J】.中国临床药理学杂志，2016，32：78-80

[6]刘爽，魏君.药物临床试验中不良事件管理规范化探讨【J】.黑龙江医学，2016，40（11）：1051-1502