汉、维、哈族联合应用抗菌药物对体内埃索美拉唑浓度的影响

候宝林1张军汉2孙克红（通讯作者）

克拉玛依市人民医院新疆834000

摘要：目的：探讨北疆地区汉族、维吾尔族、哈萨克族患者之间抗菌药物对埃索美拉唑在体内浓度影响，希望预期达到在医疗过程中对该类药品联合抗菌药物在不同人群中的合理使用提供理论依据，对联合用药时起到指导意义。方法：各组民族血样采集方法为均为HP阳性，首次接受幽门螺杆菌治疗受试者15名（男性7名，女性8名），在禁食状态下单剂量口服埃索美拉唑肠溶片40mg，阿莫西林100mg，克拉霉素500mg，服药后2h采血。按照所建立的分析方法测定埃索美拉唑在汉族、维吾尔族、哈萨克族健康受试者体内的血药浓度。通过用统计学软件SPSS17进行多因素方差分析（ANOVA）考察不同民族之间联合应用抗菌药物组与单独服用耐信组的差异是否有统计学意义。结果：1单独服用埃索美拉唑（耐信）组，，汉族表现出比维族和哈族高的血药浓度，并且具有统计学意义，而维族与哈族之间比较，血药浓度无统计学意义。2耐信+克拉霉素+阿莫西林组，汉族比维族和哈族具有高的血药浓度，并且具有统计学意义，而维族与哈族之间比较，血药浓度无统计学意义。汉、维、哈三组联合应用抗菌药物后均比单独服用耐信组血药浓度升高。3汉、维、哈三个民族联合应用抗菌药物组与单独服用耐信组比较，血药浓度均有明显变化，表现为不同程度的增高，汉族联合应用抗菌药物组为单独服用耐信组1.45倍，维族联合应用抗菌药物组为单独服用耐信组1.71倍，哈族联合应用抗菌药物组为单独服用耐信组1.67倍。结论：单独服用埃索美拉唑（耐信）组，汉族表现出比维族和哈族高的血药浓度，而维族与哈族之间比较，血药浓度无明显差异。汉、维、哈三个民族单独服用耐信组与联合应用抗菌药物组比较，血药浓度均有明显变化，表现为不同程度的增高，说明抗菌药物干扰了埃索美拉唑在体内的代谢。

关键词：抗菌药物；埃索美拉唑；不同民族；血药浓度

新疆是个多民族聚集的地方，北部地区以汉族、维吾尔族、哈萨克族、蒙古族等民族构成，不同民族由于个体特性、营养状况、遗传、环境等因素的差异可能导致药物在体内的药动学过程不同。研究北疆地区不同民族中抗菌药物对埃索美拉唑在体内浓度影响对联合用药时起到指导意义。本文旨在研究和比较新疆人群中汉、维吾尔、哈萨克族中，包括不同年龄、性别健康受试者口服埃索美拉唑肠溶片联合应用抗菌药物对体内埃索美拉唑浓度的影响，探讨北疆地区不同民族患者之间抗菌药物对埃索美拉唑在体内浓度影响，希望预期达到在医疗过程中对该类药品联合抗菌药物在不同人群中的合理使用提供理论依据，对联合用药时起到指导意义。

埃索美拉唑是奥美拉唑（omeprazole，OMP）的S一光学异构体，是首个单一对映体质子泵抑制剂（proton-pumpinhibitor，PPI）。国外药动学研究显示[1]，埃索美拉唑与R一异构体相比，肝脏首过代谢较少，内在清除率较低，代谢速率较慢，故血药浓度高，药物在血液中停留时间更长，生物利用度更高。用于长期治疗胃食管反流疾病和根除幽门螺旋杆菌，具有起效更快、作用更强、维持时间更长的优点。

1.临床研究方案：

1.1入组人群方案：

入选人群分别取汉族、维吾尔族、哈萨克族（均为HP阳性，首次接收幽门螺杆菌治疗）各30人，15人/组。汉族-1组为单独服用埃索美拉唑，汉族-2为阿莫西林+克拉霉素+埃索美拉唑，维吾尔族-1组为单独服用埃索美拉唑，维吾尔族-2为阿莫西林+克拉霉素+埃索美拉唑；哈萨克族-1组为单独服用埃索美拉唑，哈萨克族-2为阿莫西林+克拉霉素+埃索美拉唑。

试验前进行病史询问和体格检查，血常规、尿常规、肝功、肾功、心电图检查等均正常。无药物过敏史及药物依赖史，无精神病史，不嗜烟酒。试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料，试验前2w内未服用其他药物。受试者签署知情同意书。

1.2采血方案

分别取服药10天的血样进行分析。受试者采血前应进食清淡晚餐后禁食12h过夜，于次日晨空腹口服埃索美拉唑肠溶片20mg，用200mL温开水送服。服药后2h分别由前臂静脉取血4mL，置肝素抗凝管中，离心分离血浆，一25℃冷冻保存至测定。试验期间避免剧烈活动并对不良反应进行监测。用HPLC法测定埃索美拉唑的血药浓度并随行三个不同浓度的质控样品。

1.3临床观察

整个试验过程在医生和护士监护下进行。受试者服用埃索美拉唑及抗菌药物后，严格定时采血和观察记录不良反应，填写登记表。

2.血药浓度测定

2.1血浆样品的测定

3结果

3.1从表1得出，单独服用埃索美拉唑（耐信）组，汉、维、哈族之比为2.38：1.05：1，汉族表现出比维族和哈族高的血药浓度，并且具有统计学意义，而维族与哈族之间比较，血药浓度无统计学意义。汉、维、哈族之比为2.38：1.05：1。

3.2从表2得出，耐信+克拉霉素+阿莫西林组，汉族比维族和哈族具有高的血药浓度，并且具有统计学意义，而维族与哈族之间比较，血药浓度无统计学意义。汉、维、哈三组联合应用抗菌药物后均比单独服用耐信组血药浓度升高。

3.3从表3、4、5得出，汉、维、哈三个民族联合应用抗菌药物组与单独服用耐信组比较，血药浓度均有明显变化，表现为不同程度的增高，汉族联合应用抗菌药物组为单独服用耐信组1.45倍，维族联合应用抗菌药物组为单独服用耐信组1.71倍，哈族联合应用抗菌药物组为单独服用耐信组1.67倍。

4讨论

埃索美拉唑（耐信）的主要代谢酶为CYP2C19，其次为CYP3A4。其中，CYP2Cl9的表达在人群中呈现出遗传多态性[2-5]，并表现为酶活性显著的个体差异，在埃索美拉唑的轻化代谢中表现为快代谢型和慢代谢型两种表型。埃索美拉唑在不同基因型个体间的抑酸效应虽存在一定差别，通过本课题的研究发现，单独服用埃索美拉唑（耐信）组，汉族表现出比维族和哈族高的血药浓度，而维族与哈族之间比较，血药浓度无明显差异。与相关文献报道[6]，汉族（黄种人）在慢代谢基因表达高于民族人（白种人），而汉族（黄种人）在快代谢基因表达低于民族人（白种人）相一致。

PPI中的埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，埃索美拉唑很大一部分是通过CYP3A4介导代谢的，和奥美拉唑相比只有小部分是通过CYP2C19代谢，从而可避免因CYP2C19基因多态性而表现出个体差异大的缺点[2]。同时，埃索美拉唑也表现出代谢率低、血浆浓度高的特点，由于曲线下面积（AUC）直接和抗分泌效应有关，因此该药具有更有效的酸抑制能力，对酸相关性疾病有很好的疗效。通过本课题的研究，可推测出，汉族患者相比较民族患者服用埃索美拉唑具有更好的抑制胃酸分泌的效果。

本课题的研究结果表明，汉、维、哈三个民族单独服用耐信组与联合应用抗菌药物组比较，血药浓度均有明显变化，表现为不同程度的增高，说明抗菌药物干扰了埃索美拉唑在体内的代谢，通过查阅文献，对克拉霉素与阿莫西林的药代动力学的研究，克拉霉素在体内可对CYP3A4进行抑制，故表现出克拉霉素与埃索美拉唑合用时，会增加埃索美拉唑的血药浓度，并且具有统计学意义，可预测维、哈民族患者的抗幽门螺杆菌方案，抗菌药物可尽量选择克拉霉素组。

基于文献调研，本课题在选择抗菌药物组时选用本院最常用，指南中第一推荐的阿莫西林+克拉霉素组，枸橼酸铋钾作为胃粘膜保护剂。在胃酸条件形成弥散性的保护层覆盖于溃疡面上，阻止胃酸、酶及食物对溃疡的侵袭，促进溃疡粘膜再生和溃疡愈合。因会有微量药物吸收入血，为防止患者服用枸橼酸铋钾对色谱图产生干扰，故入组的所有患者采血前均未服用枸橼酸铋钾。

参考文献：

[1]HassanAM，AnderssonT，NiaziM，eta1.Apharmaeokineticstudycomparingsingleandrepeatedoraldosesof20mgand40mgomeprazoleanditstwoopticalisomers，Omeprazole（es-omeprazole）andR-Omeprazole，inhealthysubjects[J].EurJClinPharmaeol，2005，60（11）：779—784.

[2]王娟，苏明权，杨柳等，西北地区530例临床患者CYP2C19遗传多态性分析[J].中华临床医师杂志，2012，11（1）：6-22

[3]郭志强，贾正平，马俊，等．对甘肃回族/藏族/汉族人群CYP2C19基因多态性分析[J].药学服务与研究，2010，10（5）：350-353

[4]周健，吕虹，康熙雄.药物代谢酶CYP2D6和CYP2C19的基因多态性与个体化治疗[J].中国医学生物技术，2009，8（4）：299-302.

[5］楼雅卿，赵莉，张远中国健康志愿者的奥美拉唑及其代谢物的药动学研究[J]中国临床药理学杂志，1994，10（1）：14-21

[6]LindTRydbergL，KylebackA.eta1.Esomeprazoleprovidesimprovedacidcontrolversusomeprazoleinpatientswithsymp—tomsofgastro-oesophagealrefluxdisease[J].AlimentPharmacolTher，2000，14（7）：861—867.

作者简介：候宝林，男，主管药师，研究方向：临床药学通讯作者：孙克红，女，主任药师，研究方向：临床药学。