选择性COX-2抑制剂西乐葆在抗肿瘤方面应用探讨

朱政

朱政（广东省茂名市中医院肿瘤科525000）

【摘要】环氧化酶参与了恶性肿瘤发生、发展、侵袭、转移全过程，目前研究发现COX有3种类型：COX-1、COX-2、COX-3，其中COX-2是诱导酶，在大多数恶性肿瘤中均有表达。西乐葆作为新型选择性COX-2抑制剂，具有抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡的作用，但具体机制尚不明确。本文就近期关于西乐葆选择性COX-2抑制剂在抗肿瘤的机制做一探讨综述[1]。

【关键词】环氧化酶COX-2肿瘤

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）24-0007-02

随着医学信息的进步和发展，今年来，国内外大量的研究发现，环氧化酶-2（COX-2）在抗肿瘤中有重要作用，它与肿瘤的发生，发展和转移有密切的联系，西乐葆是高选择COX-2抑制剂，已经在多种肿瘤的预防和治疗中发挥重要作用。环氧化酶是NSAIDs的作用靶点，其中COX-2是一种诱导酶，当细胞受到包括炎性介质、细菌内毒素及各种致癌因素等刺激作用时其表达迅速上升[2]。西乐葆作为一种新型非甾体类抗炎药，在对抗肿瘤的同时能克服传统非甾体类药物长期使用而导致的胃肠道出血，消化道溃疡等不良反应，因此逐步为广大医患所接受，下面就选择性COX-2抑制剂西乐葆在抗肿瘤方面的作用和机制做一探讨。

1COX-2抑制剂药物简介

COX-2抑制剂是一类新型非甾体类消炎药，可分为非选择性COX-2抑制剂、选择性COX-2抑制剂和高选择性COX-2抑制剂[3]。其中各种高选择性COX-2抑制剂作用机制相似，但它们的化学结构、药动学及药代学不同。非选择性COX抑制剂由于对COX一1的抑制作用可引起较重的胃肠道反应如肾损害、血小板功能障碍等不良反应，因此选择性COX-2抑制剂和高选择性COX-2抑制剂尤其是后者有更好的应用前景。近年来研究者备为关注的塞来昔布就属于一种高选择性COX-2抑制剂。其于1999年1月由FDA批准用于治疗骨关节炎(CA)、类风湿关节炎(RA)及硬化性脊椎炎，国内外大量文献都对其进行了报道。研究表明[4]塞来昔布对上皮组织癌(包括胃癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、皮肤的鳞状上皮细胞癌等)都有一定的抑制作用。如塞来昔布通过启动胃癌细胞SGC-7901Fas／FasL途径的凋亡信号传导通路，进而诱导SGC-7901细胞凋亡。丁翔等研究发现塞来昔布能显著增强放疗对前列腺癌裸鼠皮下移植瘤的作用，且安全有效[5]。

2塞来昔布可能的抗肿瘤机制

2.1抑制肿瘤组织血管生成

恶性肿瘤的形成和发展多与肿瘤组织管生成相关，所以在抗肿瘤中抑制肿瘤组织增殖是抗肿瘤治疗的一种重要途径。目前大多认为VEGF介到肿瘤血管生成，而VEGF是COX-2重要组成部分，因此很多研究认为塞来昔布通过降低VEGF的表达而抑制肿瘤新生血管生成。WUYI[6]等发现，使用塞来昔布能够减少裸鼠移植瘤的微血管密度，并且能抑制两种血管内皮抑制因子VEGF与FGF-1的表达，并且与MVD和SGC0-7901细胞移植瘤的体积之间呈正相关，故塞来昔布可以抑制肿瘤新生血管的生成。

2.2促进肿瘤细胞凋亡与抑制细胞增殖

目前研究发现COX-2至少通过以下3种途径抑制细胞凋亡：①上调Bcl-2蛋白，同时下调凋亡抑制蛋白Bax和Bcl—xL；②减弱一氧化氮(NO)信号途径；③降低细胞问神经酰胺含量；④产生前列腺素，清除可诱导细胞凋亡的花生四烯酸。⑤上调Survivin基因的表达，研究证实Survivin基因有抑制细胞凋亡、调控细胞分裂、参与血管形成等作用。赵军艳[7]等发现塞来昔布以剂量依赖的方式抑制人肝癌SMMC-7721的增殖，塞来昔布作用后，SMMC-7721细胞出现细胞凋亡典型形态特征，例如核染色质凝结、核膜破裂、凋亡小体形成等。目前认为细胞凋亡途径可分为依赖于caspase和非依赖caspase途径[8]。

而前者又可以分为细胞凋亡的外在途径和内在途径。Fas属于TNF受体家族，主要介导细胞凋亡的外在途径。Bcl-2主要介导细胞凋亡内在途径，通过改变线粒体膜的通透性来调节细胞凋亡，虽然塞来昔布对Bcl-2mRNA表达无明显影响，单通过转录后下调Bcl-2蛋白的表达。也有研究表明塞来昔布对抗凋亡蛋白MCL-1和sui-vivin有拮抗作用，亦可通过以剂量依赖方式下调U373和T98G细胞中TNF-a诱导的NF-b核易位途径的基因表达来抑制增殖并诱导肿瘤细胞凋亡。因此，综述塞来昔布可能通过增强FasMrna及蛋白的表达、抑制Bcl-2蛋白的表达，拮抗抗凋亡蛋白MCL-1和suivivn的作用或NF-b途径抑制癌细胞增殖和诱导凋亡。

2.3抑制端粒酶活性

端粒酶是一种特殊的逆转录酶，他以自身RNA为模板，不断合成端粒重复序列添加到染色体末端，使细胞获得分裂潜能。人体正常细胞在进行分裂和分化过程中，端粒酶的活性逐渐降低，细胞最终衰老和凋亡[9]。端粒酶活性的持久表达可使细胞无限分裂，可发展为肿瘤。

在人体大部分组织细胞中，端粒酶是被抑制或失活的，但癌细胞中有端粒酶活性的表达。黄艳春、陈杰等选取30例确诊为结直肠腺瘤样息肉且息肉直径在0.5era以上的患者，给予口服塞来昔布400m/天，疗程一个月。采用PCR—EHSA试剂盒检测息肉组织中端粒酶的活性。发现用药后活检组织所测OD值为0.105±0.068，显著低于用药前的0.298±0.088(P<0.05)；用药后的阳性率为30％(9／30)，显著低于用药前的60％(19／30)(P<0.05)。亦有研究显示塞来昔布能显著抑制人胃癌细胞株BGC-823细胞的端粒酶活性，从而抑制其增殖[10]。

2.4调节炎症和免疫反应

机体主要通过细胞免疫机制来发挥其抗肿瘤免疫效应，COX-2的催化产物PGE，可抑制免疫调节淋巴因子、T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖以及自然杀伤细胞的细胞毒作用，使机体的免疫能力下降，同时还能抑制肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)生成，并诱导免疫抑制功能的产生，最终使肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视，获得转移潜能。

3展望

塞来昔布在抗肿瘤方面的机制尚不明确，需要进一步临床试验证明。但是塞来昔布的抗肿瘤作用时的确是有效的。而且目前缺少大量的III期临床研究以证明其临床效果。在一项III期临床研究中显示塞来昔布对晚期非小细胞肺癌患者的生存率并非无提高，且不增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。因此，在未来的研究中，应进行足够的III期临床研究以证明其临床疗效，为治疗恶性肿瘤提供更好的方案。

参考文献

[1]JendrossekV.TargetingapoptosispathwaysbyCelecoxibincancer[J].CancerLett，2011，5：10.

[2]SareddyGR，GeevimanK，RamuluC.Thenonsteroidalanti—in-flammatorydrugcelecoxibsuppressesthegrowthandinducesap叩一tosisofhumanglioblastomacellsviatheNF—kappaBpathway[J].JNeumoncol，2011，3：5.

[3]PatrignaniP，TacconelliS，SciulliMG，eta1.NewinsightsintoCOX-2biologyandinhibition[J].BrainResBrainResRev，2005，48(2)：352—359.

[4]黄新余，王洪成，潘烨，等.塞来昔布联合卡培他滨对裸鼠人肝癌模型中肿瘤细胞增殖与凋亡的影响[J].中华现代外科.

[5]丁翔，严春寅，浦金贤，等.选择性环氧化酶-2抑制剂联合放疗对人前列腺癌裸鼠移植瘤作用的实验研究[J].苏州大学学报：医学版，2009，29(4)：614—617.

[6]WuYi，FuSL，ZhangYP.Cyelooxygenase-2inhibitorssuppressangiogenesisandgowthofgastriccancerxenografts[J].BiomedPharmacother.2005，59(Supp1)2：$289—292.

[7]赵军艳，李轩，谢立群，等.环氧化酶-2抑制剂塞来昔布诱导人肝癌细胞凋亡及其机制[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2010，17(3)：322—326.

[8]SteinbildS，ArendsJ，MedingerM，eta1.Metronomicantiangio—genietherapywitheapecitabineandeeleeoxibinadvancedtumorpatients一一resultsofaphaseIIstudy[J].Onkologie，2007，30(12)：629—635.

[9]黄艳春，陈杰，付文金.塞来昔布对直结肠腺瘤样息肉端粒酶活性的影响[J].现代消化及介入诊疗，2010，15(4)：252—253.