体外循环致脑损伤的炎性介质机制研究进展

胡蓉1林高翔2

胡蓉1林高翔2

(1桂林医学院研究生院广西桂林541001；2桂林医学院附属医院麻醉科广西桂林541001）

【摘要】体外循环（cardiopulmonarybypass，CPB）下心内直视手术引起的各脏器功能损伤已逐渐引起人们的普遍重视。深入研究CPB围术期病理生理改变机制，探讨各脏器功能保护策略是目前麻醉科及心脏外科医师面临的重要课题。目前研究主要集中于CPB后心、肺功能损伤，而CPB后脑损伤的发生率仍较高。

【关键词】体外循环；炎性机制

【中图分类号】R615【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）34-0350-02

CPB心脏手术中，手术设备器械与人体血液的接触、机体免疫应答、器官的缺血再灌注等多种因素的相互作用，激活了血液系统，从而激活了细胞因子等的释放，启动了“炎性瀑布”效应，最终触发全身炎性反应，造成脑损伤。因此减轻CPB期间炎性介质损害是体外循环脑保护的一个重要方面。BowenKK等研究发现，预防炎症反应不仅可减轻炎症损害，还可以诱导机体产生对缺血脑损伤的耐受。

各种炎性细胞因子中以TNF-α、IL-1β、6、8、PAF等最具代表性。这些炎性细胞因子在CPB致脑损伤过程中可能起到重要作用。

1、肿瘤坏死因子TNF-α

TNF-α是创伤、应激等所引起的全身性炎性反应中最早出现的细胞因子，是炎性细胞因子网络中的关键成分。炎性因子的表达与CPB时间的长短有关，时间越长，激活的炎性细胞也会不断增加，从而导致其释放的炎性因子越多，最终加重组织器官的损伤，与此同时，还伴随着心动过速、发热、微循环渗透压增加等。在炎症反应的过程中，炎症效应细胞包括血管内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等被激活，致使炎性细胞胞内的肿瘤坏死因子的活化。TNF-α的激活可以诱发更多炎性因子的激活，如IL-6、IL-8，大量的炎性介质与血管内皮黏附，并释放大量炎性因子，进而损伤血管的内皮细胞，最终导致组织器官的进一步损伤。肿瘤坏死因子-α还能够增加血管内皮细胞与炎性细胞之间的黏附性，促使大量血小板因子活化，导致血栓的形成。所以说，肿瘤坏死因子-α在血液中的水平与缺血再灌注损伤的程度存在相关性。

2、白介素-1β、6、8

IL-1β是TLR4炎症通路激活的主要表达细胞因子。而肿瘤坏死因子-α可以促进IL-1β的产生，而IL-1β是一种促炎性反应细胞，能够导致大量炎性细胞的活化，如果活化的炎性细胞数量超过了自身的自限作用，则可产生持续放大级联反应，导致促炎-抗炎平衡破坏，最终导致SIRS发生，与此同时IL-1β反过来还可增加TNF-α的有害作用。且IL-1β是脑组织中的主要存在形式。IL-1β可调节TNF-α、IL-6的表达。

3、血小板活化因子（PAF）

PAF是一种低分子磷脂，是近年来发现的内源性炎性介质，也是迄今为止发现体内最强的血小板聚集诱导剂，它由多种细胞产生，如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、肺泡巨噬细胞、血小板内皮细胞等，通过和细胞膜表面的Parf结合发挥生物学作用，具有使血小板发生聚集和释放、激活中性粒细胞并使其聚集、释放氧自由基、增加血管壁通透性、促进TNF-α的产生及调节白介素分泌等作用，而且能够介导内皮细胞损伤，增加毛细血管通透性，加速血栓的形成，引起微循环障碍，从而加重组织损伤。目前已有大量实验表明PAF在急性胰腺炎的发病过程中起着重要作用，其作用机制包括：（1）刺激大量炎性细胞，促使释放血小板活化因子，导致大量血小板的活化，使其黏附与血管内皮，最终产生血栓，导致微循环障碍，从而使组织受损加重；（2）增加血管的通透性，导致机体血容量不足，引发器官再灌注不足，造成组织的缺血缺氧、甚至坏死；（3）PAF能够刺激血液中细胞释放大量氧自由基，从而破坏细胞，甚至引起细胞凋亡；（4）PAF与激活磷脂酶A2，二者具有协同作用，从而加重组织的损伤。PAF能够促使大量的小胶质细胞激活，使其向血管内皮黏附，进而向脑组织浸润，还能够活化炎性白细胞，诱导白细胞黏附在血管内皮。血小板活化因子PAF促进炎症反应的途径是通过激活炎性细胞，参与缺血脑组织损伤的环节。研究表明PAF是促进缺血性脑血管炎性反应的重要介质，在脑缺血再灌注损伤中发挥重要作用。

5、小结

综上所述，CPB致脑损伤的炎症介质的影响机制是一个复杂的过程，由多个因素同时参与协同完成，且又紧密联系。机体免疫应激与手术一系列外界刺激的共同作用，激活了内皮细胞、B淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞，促使炎性介质的释放，从而启动了“炎症瀑布”效应，最终导致全身炎性反应综合征。TNF-α是整个炎性反应过程中的启动因子，它的激活同时刺激了炎性白细胞的激活，促进IL-1β、IL-6、IL-8的产生，而IL-1β又能够导致大量炎性细胞的活化，从而激活了更多的炎性细胞释放TNF-α。IL-6和IL-8在其中也参与了促进炎症的形成，是趋化因子和黏附分子都过度表达，加剧了“炎症瀑布”效应。PAF则在其中扮演了激活中性粒细胞的角色，促使血小板发生聚集和释放，促进TNF-α的产生以及调节白介素分泌的作用。在整个炎性反应的过程，这几个炎性因子既各自发挥着自己的作用，在炎症启动过程中有着各自重要的位置，同时也协调配合促进炎性介质的释放，增强炎症反应。如果要抑制炎症反应致脑损伤，则要首先抑制启动因子TNF-α的生成。由于炎症反应一系列过程的复杂性，尽管人们提出了不同的治疗方案与措施，但是临床应用效果并不是很理想，若想要解决问题，还需要大量的后续研究。

参考文献

[1]范云霞，朱伟，尹琪等.依达拉奉对体外循环大鼠脑损伤的保护作用[J].临床麻醉学杂志，2013，29（9）：908-910.

[2]陈宇，蒋金娣，沙欢欢.心脏瓣膜置换术中乌司他丁的应用对炎症相关因子与术后认知功能的影响[J].南京医科大学学报，2012，32（1）：86-89.

[3]蒋鹏，苏斌虓.乌司他丁联合奥曲肽对重症胰腺炎血清炎症因子表达的影响[J].中外医疗，2014，19:119-120.

基金项目：广西自然科学基金项目面上项目（2012GXNSFAA053078）

作者简介：胡蓉（1988-），女，桂林医学院在读硕士研究生，主要从事麻醉围术期脏器的保护的实验研究，

通讯作者：林高翔，教授，硕士研究生导师，主要从事麻醉围术期脏器的保护的临床研究