药品生产工艺验证的研究

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摘要：本文分析药品生产工艺验证的基础标准，结合实际药物生产工艺控制标准和工艺文献相关内容，准确的分析药物生产工艺的相关研究方向，结合实际的药物生产工艺验证的必要性需求标准，明确实际药品生产工艺的相关炎症标准，结合实际情况进行准确的谈论和分析，提出适合药品生产工艺验证的基础标准。为制药企业实施药品生产工艺验证提出建议。

关键词：药品生产；工艺验证；研究

Researchonvalidationofpharmaceuticalproductionprocess

Abstract:thispaperanalysesthebasicstandardsforpharmaceuticalproductionprocessvalidation,combinedwiththeactualdrugproductionprocesscontrolstandardsandprocessdocumentsrelatedcontent,accurateanalysisoftheresearchdirectionofdrugproductiontechnology,combinedwiththepracticalnecessityofdrugproductionprocessvalidationrequirementsstandard,actualinflammationrelatedstandardofpharmaceuticalproductionprocess,incombinationwithaccuratetotalkaboutandanalysisontheactualsituation,proposedsuitsthebasicstandardsforpharmaceuticalproductionprocessvalidation.Suggestionsareputforwardforpharmaceuticalenterprisestoimplementthevalidationofdrugproductionprocess.

Keywords:drugproduction;Processverification;research

药品生产工艺验证最早源于美国CCMPCFR21类210、211部分的要求。药品生产质量管理规范(2010年修订)第七章确认与验证第138～149条对验证有明确的法律要求。其中第138条：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

1.工艺验证组成

证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动叫做验证[1]。良好的验证系统能够对公司的产品生产带来积极的影响，如降低质量成本，优化工艺，保证质量和安全保障等，验证研究不可避免地要走向工艺优化，生产效率会更高，成本会进一步降低，在验证方面所花的投入如同在人员的素质合格方面所做的投入一样，回报是长远的、良性的、丰厚的。

1.1开发标准期的工艺验证

根据实际的工厂试验标准，明确开发期，按照RPP药物研发的技术标准，对采取的处方进行明确的说明，分析其中包含的制造标准和内容，结合实际的细节明确生产工艺历史水平，物理数据分析标准和稳定数据限制状态等内容。为了制定符合标准，有重现性的，大规模生产合格产品的方法，在扩量的过程将涉及许多必要的试生产。因此，这些试生产将包括改动(改进和优化)以及验证，而验证所使用的方法和批量生产中采用的相同。一旦制定了最终的制造工艺规程，验证工作就可实施。

1.2预期验证标准内容

所谓的预验证主要是产品正式投入生产之前的质量活动，也适用在新产品或者是采用可能影响产品的特性以及修改工艺生产的产品，在产生上市之前进行验证。预验证源自于无菌工艺的验证，严格的采用预期的标准验证作为主要的工艺。验证的基础主要是经典的科学方法[2]。验证的基础是实现科学化的技术标准采集，对实际采集的相关数据进行编制报告分析，采用无菌加工的方式进行处理，确保实际预期验证的效果。通过工艺验证，有效的改善实际生产工艺加工的基础标准，结合实际可以采取的方式，提出多样的验证数据评审方案，选择最适合验证的基础预期标准，确定验证的类型。这种方法的有效采集可以提升研究人员的受众接受效果。预期验证的工作程序：设计验证-安装验证-运行验证(单机及系统试车)-方案制定-方案批准-工艺性能验证／模拟生产-产品验证／试生产-数据收集与分析-验证报告-批准结论，建立文件，交付使用。

2.工艺参数确认步骤

工艺验证在一定程度上是质量保证目标的关键要素，药品在生产工艺过程中的各参数进行有效的确定，对工艺进行相应的验证。

2.1药品生产工艺的研发验证

研发验证是指在药品生产工艺研究阶段所进行的验证工作，包括对药品处方、生产方法的验证。尤其是在药品新工艺的开发、研制、实施、生产过程中，必须要对新开发、研制的药品生产工艺进行试验，并在不断的验证过程中及时解决生产工艺存在的问题与缺陷，优化生产工艺，达到设计标准后，才能够将此生产工艺投入生产[3]。在药品生产工艺正式投入生产之前，还要对其进行预先验证，确定其是否会对药品质量产生不利影响，其验证方法如下：按照生产工艺预先生产出一批产品，并对这批产品进行相应的验证。

2.2工艺验证的规模与批次

工艺验证的规模应该是中试以上或生产规模，按照既往国际多中心临床研究品种的技术资料，中试规模一般是生产规模的l／3～1／5，例如，对于处在II期临床研究的样品，临床研究样品的生产规模在50～70万片时，中试规模样品量一般在20万片左右。工艺验证需要说明各种批量的前三批商业批的数据在本质上类似于关键批的产品数据。

2.3关于生产工艺验证的有关步骤

根据工艺生产验证的过程进行准确的分析，明确工艺生产的说明规划内容，根据实际生产材料的技术标准，合理的分析处方验证的过程，明确采集样品的数量和形式，对实际的生产环境进行严格的管理，控制生产变量，对生产设备仪器、测量装置等进行准确的变量分析，明确实际有效控制的测算标准，在合理的检测过程总对实际的工艺准确性进行判断，确保实际设备工曾验证实践的合理性。批量生产工艺验证工作要采取的若干步骤：审阅处方以及制造说明，并且决定在（生产）过程中哪些是重要的。在审阅处方的过程中，必须要对用于产品的原材料采样以及分析要做出决定。根据产品制造中的重要步骤决定所要采集的样品形式和数量。在无菌固体的混合生产中，一般需要采集两种类型的样品，其一是为活性成分含量的均匀度所用，其二是为颗粒大小分析和松散度或堆密度测量用。在生产之前，必须要保证所有使用的器具是和目的相吻合的并且是经过检查以及校准的。

2.4清洁验证和工艺验证的关系

清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据证明按规定的方法清洁后，能达到预定的清洁标准，从而降低药品污染的可能性。工艺验证提供了另一种保

证，即工艺被适度地保护，远离了可能会影响生产质量的变异性来源。清洁验证中需要对目标污染物设定合格标准，合格标准的确定应该建立在合理推导的基础上，推导中使用的参数因产品而异，对制剂和原料药应该使用不同的参数。

3.讨论

药品生产监督管理过程中，需要结合实际的法律法规制度标准，准确的分析生产药品工艺的监督流程和管理内容，结合实际的政府政策制度要求，对生产工艺进行合理的验证分析。从药品实际的源头出发，合理的分析药品实际验证质量的基础效果，要从药品的生产源头进行抓起，以此使药品的质量能够得到有效的保证。

参考文献：

[1]贾欣秒,杨悦,赵俭.我国药品首次工艺验证存在问题及探讨[J].中国药物评价,2018,35(2):73-78.

[2]谢纪珍,冯巧巧,刘军田,等.化学药品注射剂灭菌工艺选择及工艺验证常见问题探讨[J].药学研究,2018,37(6).

[3]俞育庆,张利英.我国药企工艺验证研究和分析[J].中国医药工业杂志,2017,48(2):284-287.