骨形态发生蛋白的研究进展

刘玉洁(综述)耿惠(审校)（通讯作者）

刘玉洁(综述)耿惠(审校)（通讯作者）

(青海大学附属医院血液科青海西宁810001)

【摘要】骨形态发生蛋白（Bonemorphogeneticproteins，BMPs)最初是作为一种可在异位诱导骨和软骨形成的蛋白发现的。现在已知，除了它们在胚胎形成和发育以及骨形成中的重要作用以外，某些BMPs在不同器官（例如肝脏）的发病机理中也发挥一定的作用。BMPs信号通路控制着发育和成熟组织中一些细胞程序。本文能将就BMPs的结构和生物学作用、BMP信号通路及BMPs的临床研究和未来发展趋势做一综述。

【关键词】骨形态发生蛋白；转化生长因子-β超家族；BMP信号通路

【中图分类号】R394【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）28-0005-02

Theresearchprogressofbonemorphogeneticproteins

LiuYujie,GengHui(correspondingauthor).AffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,QinghaiProvince,Xi’ning810001.China

【Abstract】BMP(bonemorphogeneticproteins,BMPs)wasoriginallyasakindofcanbeinducedinectopicBoneandcartilageformationofprotein.Nowknown,besidestheyinembryonicformandtheimportantroleofboneformationanddevelopment,someoftheBMPsindifferentorgans(liver,forexample)alsoplayaroleinpathogenesis.BMPssignalingpathwaysthatcontrolthedevelopmentandmatureorganizationsomecellsintheprogram.Inthispaper,structureandbiologicalfunctionofBMPswilldo,BMPsignalingpathwayandclinicalresearchandfuturedevelopmenttrendofBMPs.

【Keywords】BMP;Transforminggrowthfactor-betasuperfamily;BMPsignalingpathway

1979年，Urist首先从兔骨中提取出BMP。1990年，Ozkaynak从牛成骨蛋白提取物中分离出3种转化生长因子-β（TGF-β）超家族的同序物，为BMP-2、3、7。BMPs为TGF-β超家族中一个较大的亚族，目前已有20多种BMP被分离并克隆出来，除了BMP-1不属于TGF-β超家族成员之外，其余均属于TGF-β超家族。目前为止，已经发现40多个TGF-β超家族的配体成员，包括活化素、抑制素、Nodal、生长和分化因子（GDFs）、苗勒管抑制物质（MIS）或抗苗勒管激素（AMH）、3种TGF-β亚型（TGF-β1、β2、β3）及BMPs家族等。

1.BMPs的结构与生物学作用

1.1BMPs的结构及亚族

BMPs是一种由两个单体以一个二硫键结合而成的二聚体分子，它是一种酸性糖蛋白，具有扩散性，且富含谷氨酸，与羟基磷灰石有较高的亲和力。15多种已知的BMPs结构是相似的，而且根据氨基酸或核苷酸的相似性将BMPs进一步分为不同的亚族，尤其根据对系统发育的分析，将BMPs家族分为以下4个亚族：①BMP-2/4②BMP-9/BMP-10③BMP-5/6/7/8④BMP-12/13/14（GDF-5、6、7）。

1.2BMPs的生物学作用

在胚胎的发育以及出生后的生存中，BMPs及其他TGF-β超家族成员通过介导一些基本的程序发挥至关重要的作用，例如细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、躯体发育模式、器官的形成、组织的稳定和修复、再生、炎症以及机体免疫。信号转导通路中一些成分的功能性丢失能使胚胎致死和（或）导致许多组织和器官系统（包括骨、软骨、心脏、肺、肾脏、眼睛、再生组织、神经系统、胚胎、血管的生成和再生等）的重大畸形，BMPs在发育中的重要作用通过这一事实得到证实。出生以后，BMPs在许多领域继续发挥重要作用，包括骨及软骨的形成、血管的稳态。最近研究发现，BMPs在铁调素（hepcidin）表达调控和铁代谢中发挥重要的作用，也有研究发现BMPs在血糖的稳定中发挥一定的作用。尽管从名称看来所有成员均为骨形成的诱导因子，但是某些BMPs能抑制骨的形成。例如，BMP-3是一个骨密度的负性调节因子，而且BMP-13是一个骨形成的强劲的抑制因子。BMPs除了发挥重要的生理作用外，还在一些病理情况下发挥作用，例如癌变、纤维化、炎症疾病及功能障碍的再生等。

2.BMPs信号通路

所有的TGF-β超家族成员有相同的结构特点和一个共同的信号转导模式，这些配体的活化形式是一个二硫键连接形成的二聚体蛋白，它能被一种更大的前体蛋白清除和分泌。一旦分泌，通常以同源二聚体存在，很少以异源二聚体存在。BMPs信号通路控制着发育中及成人组织中的一些细胞的生成。在细胞水平，BMP家族成员配体通过结合一个异源四聚体复合物发挥作用，这个异性四聚体信号复合物由Ⅰ型及Ⅱ型受体组成。这个异源四聚体信号复合物的形成机制是多样的，比如BMP-6和BMP-7与Ⅱ型受体相互作用，之后绑定Ⅰ型受体，相反的，BMP-2和BMP-4优先与Ⅰ型受体结合后绑定Ⅱ型受体。

在哺乳动物体内，已经发现7个TGF-β超家族配体的Ⅰ型受体即ALK1-7，其中与BMPs结合的3个受体为：1A型活化素受体（ACTR-1A或ALK2）、1A型BMP受体（BMPR-1A或ALK3）、1B型BMP受体（BMPR-1B或ALK6）[1]。总共发现5个Ⅱ型受体，其中与BMPs相互作用的3个受体为：2型BMP受体（BMPR-2）、2A型活化素受体（ACTR-2A）、2B型活化素受体（ACTR-2B）。所有类型的受体均有一个N-端和C-端，N-端是细胞外配体与受体结合的区域，是一个跨膜结构域，而C-端是细胞内的包含丝氨酸/苏氨酸激酶的区域。在细胞内，BMP配体通过利用数量有限的受体依次激活一个共同的信号介导级联反应。BMPs能够通过典型BMP-SMAD依赖性及不典型BMP-SMAD非依赖性通路发送信号。

2.1典型BMP-SMAD信号通路

二聚配体的结构暗示了由Ⅰ型及Ⅱ型受体组成的异源四聚体的构造。根据复合物的构造，结构性活化的Ⅱ型受体使Ⅰ型受体发生磷酸化，进而激活特定的SMAD蛋白。SMAD蛋白是细胞内的信号分子，按功能分为3类：即受体活化型或通路限制性SMADs（R-SMADs）、共同通路型SMADs（Co-SMADs）和抑制性SMADs（I-SMADs）。活化的Ⅰ型受体使R-SMADs发生磷酸化，进而与Co-SMADs结合，同时SMAD复合物进入细胞核内。在细胞核内，R-SMADs/Co-SMADs低聚物与不同的DNA结合蛋白相互作用，并且与靶基因的转录启动子区域结合。

根据特定R-SMADs的活化，TGF-β超家族成员可以被划分为两个分枝：即激活SMAD2和SMAD3的TGF-β/Activin/Nodal分枝及激活SMAD1、SMAD5和SMAD8的BMP/GDF/MIS-AMH分枝。哺乳动物细胞内的信号分枝把SMAD4看作Co-SMADs。这两种分枝有两种不同的配体-受体相互作用。TGF-β/Activin/Nodal亚家族成员对Ⅱ型受体的细胞外结合域有较高的亲和力，而且只有与Ⅱ型受体相互作用后才能与Ⅰ型受体相互作用。然而，BMP/GDF/MIS-AMH亚家族成员对Ⅰ型受体有较高的亲和力，对Ⅱ型受体有较低的亲和力。尽管大多数TGF-β超家族成员能激活SMAD2和SMAD3或SMAD1、SMAD5和SMAD8中的一种，然而在某些细胞比如内皮细胞内，TGF-β配体能够激活这两种类型SMAD信号通路。

BMP-SMAD信号通路在胚胎形成和很多器官系统（如骨骼、肌肉、心血管和肺脏、神经、生殖、泌尿、脂肪形成）的发育及疾病（如成骨发育不全、骨关节炎、骨化性纤维发育不良、肌肉稳态、Barrett食管、幼年性息肉病、大肠癌、肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张症）中发挥重要的作用[2]。最近Sartori等[3,4]研究证实，BMP-SMAD信号通路可以通过促进肥大和抵消萎缩来控制肌肉的活动。在小鼠骨骼肌中能经过去神经化诱导产生生长分化因子6（编码BMP-13）和生长分化因子5（编码BMP-14），可以作为肌肉萎缩的模型应用[3,4]。

2.2不典型BMP-SMAD非依赖性信号通路

在某些特异性细胞例如神经细胞中，除了典型的SMAD信号通路以外，一些不典型的SMAD-非依赖性信号通路已经被发现，比如，BMP4被发现能够激活TAK-1，TAK-1是MAPKKK家族的一种丝氨酸-苏氨酸激酶。除了MAPK信号通路之外，BMP还能够影响PI3激酶/AKT、PKC信号通路以及一些Rho-GTP酶（细胞骨架动力学的直接调节器）等[5,6]。

最近Gamez等[7]研究发现，BMP-SMAD非依赖性信号通路对神经化早期阶段、神经干细胞的增殖、自我更新及神经元细胞的功能（树突和轴突的生长以及突触的形成和稳定）等都具有调节能力。

3.BMP的临床研究和未来发展趋势

Karen等[8]通过用表达有荧光素酶的通讯结构体牢固地转染一个BMP反应性的人宫颈癌细胞株C33A，发现可以通过细胞水平的测定监测BMP信号。他们研究发现，一个庞大的小分子库的高通量筛选可识别新奇的BMP信号的激活分子，而这些BMP信号的激活分子在髓母细胞瘤及其他类型肿瘤（包括儿童生殖细胞瘤）的治疗中是有效的[8]。髓母细胞瘤是小脑的一种肿瘤，是最常见的儿童恶性脑癌[9]。Laura等[10]通过检测多形性成胶质细胞瘤（GBM)患者样本中与BMP信号相关的90个基因的基因变化，得知BMP信号能够通过不同的方式调整肿瘤的生长和维护，在GBM肿瘤的生长中发挥重要作用。He等[11]通过对88对肝细胞癌临床对象的研究，发现与邻近的非癌性组织相比，肝细胞癌组织中BMP-6mRNA的表达降低了约84.09%，而这种低表达使肝细胞癌的预后较差。他们研究还发现，肝细胞癌细胞株和肝细胞癌组织的甲基化与BMP-6mRNA的表达水平有关[11]。Blanca等[12]研究发现肝细胞癌患者样本中BMP-9的表达与肿瘤的发展阶段呈正相关，并且能够增强细胞的迁徙，能引导肝细胞癌细胞中上皮细胞向间质细胞的转变。他们还发现BMP-9能促进肝细胞癌细胞的生长，但是在未癌变的肝细胞中没有这种作用[12]。

参与BMP信号中的一些成分已经被证实是人类疾病的诱因，然而其他一些成分已被证实与人类疾病有密切的相关性。尽管这些关联已经被证实，但是发病机理还需要被充分的理解。因此，许多关于BMP信号的关键性生物学问题尚未被答复：调节BMP信号的上游信号是什么？不同细胞和组织类型中BMP产生不同的生物学结果是怎样被调节的？相反，不同的BMPs对相同的细胞和组织类型的活动是怎样协调的？另外，与其他主要信号通路的广泛串扰作用尚需充分的被阐述。最后，对BMP信号有更好的理解能够促进BMP信号相关疾病的临床管理，可能有利于创新且有效的治疗方法尤其是再生医学领域的发展。

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