应力与微动对骨折愈合的影响

周树权

周树权（广西梧州市工人医院543001）

【摘要】骨折愈合经过血肿期、机化期、骨痂期3个重要阶段,是一个复杂的生化过程,影响骨折愈合存在诸多因素，其中应力与微动是主要的因素，两者既是独立的也是相互联系的，应力能产生微动,同时微动能改变应力[1]。应力与微动对骨折愈合不仅需要骨折端良好的接触,骨折周围基本的血运,而且力学和微动在骨折愈合的过程中作用也是举足轻重的。

【关键词】骨折愈合应力微动影响

【中图分类号】R68【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）08-0328-02

引言

骨折愈合过程属于极其复杂的生物修复，对其愈合的影响因素也比较多。骨折端适当的微动及应力刺激能显著促进骨痂的生长、增加骨痂的强度和刚度，加速骨折的愈合[2]。Goodship等[3]、Kenwright[4]、R.Hente[5]等研究证实，可控的微动与坚强内固定相比，明显地促进了骨折愈合。目前众多研究表明，微动与应力能增加骨折断端的创伤、血管和炎症反应，新生血管周细胞的分化可提供成骨细胞及软骨细胞的来源，并能对骨折提供较佳的力学、热、电和化学环境；微动与应力还可使骨折区产生反复损伤，造成反复初始骨痂反应（PCR），释放更多的生化介质和丝裂原，还能促进生长因子与生长素参与骨折修复。本文旨在对应力的作用机制、作用时机、应力的大小和方向及微动的方式、频率和幅度等进行综述。

一、应力

1、应力的作用机制

骨折愈合中,应力作用的详细机制尚不清楚,有人认为,基质受应变刺激时,牵拉骨细胞膜,激发细胞反应;也有观点认为,应变引起细胞间液流动,形成流动电势,引起细胞反应。在器官水平,可以观察到骨折部位不稳将导致骨延迟愈合;在组织水平,骨折不稳定与分化组织的应变和张力有关,而且,不同外力在不同组织中产生应变和受力分布也不一样;在细胞水平,局部组织应变和压力可能导致细胞压力或形态的变化;在分子水平,细胞形态改变可以破坏骨细胞活性,可能是蛋白合成模式的初始分子信号改变,导致器官水平的骨延迟愈合[6]。Claes等[7]在成骨细胞培养实验中发现,接受1%应变的成骨细胞群增殖显著,对于更高的应变,细胞增殖不显著或减少,与对照组相比,周期性的1%应变使来自15个供体的成骨细胞增殖提高了57.1%(P<0.05),而且成骨细胞增殖的提高与其他体外研究发现的机械张力刺激下细胞增殖和DNA合成的增加非常相似。在体有限元模型证明,应变>5.3%时,成骨细胞增殖减弱,超过4%的应变对成骨细胞的刺激使其避开应变的主要轴线。Carter等[8]发现流体静压力可以改变体内血供,调控组织分化模式,应力损伤造成低水平血供,循环流体静压调控血管生成因子及其受体的表达,所以,应力因素介导的、对血管生成的影响对膜内成骨和软骨内成骨起明显作用。

2、应力作用的时机

愈合早期,愈合部位组织刚度低,承受外力能力差,须稳定固定减少受力;随愈合进行,组织刚度增加,所需刺激的应力也相应加大。Kenwright等[9]对胫骨干骨折愈合的研究发现,骨折后4周骨痂所有三个区域均很软,弹性模量<80N/mm2,骨外膜骨痂不能承受胫骨负载;8周时周围骨痂和邻近骨坚固起来(700～2800N/mm2),胫骨负载经骨外膜骨痂传递,包围骨折带;8～12周时弹性模量不再增加,重新开始固化,16周时增至5000～20000N/mm2。Chao等[10]认为,生物反应参与了启动新骨形成的细胞召集和分化,所以愈合早期为力学因素促进骨折愈合的最有效时期,而且当骨折愈合完全恢复原始结构和硬度后,力学因素的介入是确保骨重塑的唯一方法。Goodship等[11]研究了羊胫骨骨折模型后认为,愈合早期适当的物理环境对于引导正常的愈合过程很重要,不适当的固定会抵制启动愈合必要信号的传导,造成延迟愈合或骨不连。复位固定术后分别给予两组成熟雌性羊相同位移速率的微活动,微活动持续12周组与第6～12周给予微活动组相比,在12周末测定,前者硬度指标、胫骨钙化率及其张力硬度和强度明显较高。Kenwright等[9]则认为愈合早期应保证骨折片段间适当的应力和应变,第6周以后虽有骨痂硬度的增加,但仍应维持固定的刚度,因为骨痂仍在发育,只有在非常晚的时候骨折线内的应变才稍有助于骨痂发展成熟为骨组织。如果组织的内应力使骨痂衰退,可能将延长骨折愈合期。

3、应力的大小

我们知道,根据Wolff定律,只有骨折端应力水平与组织分化所需刺激相协调时,才会促进骨折愈合。有的学者[12-13]在动物实验、细胞培养和有限元分析基础上,把计算出的骨痂局部应力和应变与组织学发现相比较后认为:骨痂内骨管表面的应变和流体静压大小决定了骨痂组织的分化方向。应变小于5%、流体静压小于0.15MPa时可发生膜内成骨;应变小于15%、流体静压大于0.15MPa时可发生软骨成骨;应变更大时,生成连接组织。如果应力太小,组织分化的力学诱导就要降低,往往导致延迟愈合或骨不连;如果应力太大,活体骨将在骨—骨界面或骨—内固定界面发生反应性表面吸收,造成骨萎缩。当应变超过临界限度,进一步的分化或愈合都可能停滞。

4、应力的方向

长骨骨折愈合过程中,间叶组织的分化与应力方向密切相关。低强度的压力、剪力促进膜内化骨的形成,牵张性应力导致软骨的形成,高度的剪力导致纤维软骨与纤维组织的形成并限制其进一步分化为骨组织,中等强度的静力压与低张力促进骨性骨痂的形成。在剪力与轴向压力使软骨形成达到同样数量时,局部组织的低应变导致软骨的形成[14]。大多数学者认为,剪力阻碍了间充质干细胞向软骨源性细胞的分化,抑制骨折周围血管的再生,促进纤维组织的产生,导致骨折不愈合、延迟愈合或假关节形成[15-16]。不过,临床上长骨的斜形骨折比横行骨折愈合得快,除了接触面积的差异外,剪力所起的作用不得而知。有学者用外固定支架治疗斜形骨折,发现剪力运动多达4mm时骨折仍然迅速愈合;剪力所引起的骨折端移动是轴向应力的3倍,轴向应力对骨痂的刺激远不如剪力。事实上,不管是轴向应力还是剪力,对骨折的愈合都有各自最为适宜的参数。对于此机制的生物学反馈并不清楚,几乎没有一个实验研究能精确解释骨折端应力的相互作用对骨折愈合所产生的影响。但是有研究表明,在应力的作用下骨折端会产生运动,适当的微小幅度运动可以刺激骨折端骨痂进一步的矿化[17],从而对骨折愈合产生有益的结果,这就涉及到另一个因素—微动。

二、微动

1、微动的方式

产生微动的方式,目前有以下几种:外固定后连接微动动力装置,电流刺激引起肌肉收缩进而产生微动,以及实验动物或患者自身的锻炼。关于外固定后连接动力装置,又分电动动力、气动装置、机械动力装置等。如Goodshi等[18]采用气缸作外动力装置,以产生微动;王小平等[19]采用微动外固定架装置;王慧敏等[20]利用弹簧改变两块固定钢板之间的距离来给予骨折断端施加间断纵压;刘焕义等[21]将针灸刺入兔骨折部位肌肉,然后通过接直流电给予肌肉电刺激而达到微动的效果;钟红刚等[22]在兔胫骨骨折部位给予自制的滑动固定器4针固定,然后通过固定器上加载的霍尔元件磁场位移传感器,测定试验兔在生理活动下可产400m以内的微动。综合这几种产生微动的方式,其中以外固定后连接动力装置居多,其优点是微动的频率、大小、强度以及时间等可调节控制,便于实验研究。但从临床角度看,其装置要求与外固定装置配套,限定了其他固定方式的患者,可能不利于在临床推广。利用针灸电刺激肌肉的方法,其优点是对于固定方式的限制减小,在动物身上简单可行,缺点是无法量化肌肉收缩的程度,在人体上可能由于患者对于刺激的耐受不同,针灸需要专人指导训练等,难以在临床上大范围推广,实验结果提示,在手术固定后,生理运动下也可以产生微动效果。

2、微动的频率和幅度

关于微动的频率,从各种不同的实验条件(包括动物的选择、骨折的部位、固定的方式、微动振幅大小)而得出不同的结论[23],主要分为高频和低频微动。所谓的低频和高频是依据人体生理活动而划分界限的。人体生理活动的频率范围介于0.01-2.00Hz。高于10.00Hz为高频。Goodship等[24]在实验中以0.50Hz的频率引发微动,经过术后12周观察发现可明显促进骨折愈合。王小平等[19]依据动物以及人体结构生理特点研究设计的微动外固定架,提供0.25Hz、0.50Hz、1.00Hz频率,进行了动物微动实验。据报道,低频微动可以促进骨折愈合,但对于高频是否可以促进骨折愈合的看法,未能达成统一[25]。早期通过动物实验发现[26],频率选择以25.00Hz、50.00Hz为最优,12.50Hz、100.00Hz次之,200.00Hz再次。王慧敏等[20]在动物骨折愈合中施予25.00Hz的间断纵压,发现试验动物骨痂生成量增加。动物和人的运动频率及生理结构有所不同,可能导致试验结果存在差异,高频和低频哪一种更能促进骨折愈合,还有待进一步的研究。Kenwright等[27]研究微动对胫骨骨折的影响,截骨间隙为3mm,骨折端间相对。移位分别为0.5mm、1mm、2mm,结果发现0.5mm组骨折部位强度增加速度和骨化速度明显高于其他两组,2mm微动对愈合有害,为愈合过程对力学环境的微小变化非常灵敏,应该施以微动幅度较小的0.5mm。Yamaji等[28]以羊横行截骨进行研究,环式外架固定,允许负重时产生轴向微动,以骨折间隙2mm、6mm和骨折端间相对移位0.3mm、0.7mm分为四组,结果发现随着骨折间隙的增加,骨折愈合延迟。骨折小间隙(2mm)组,4周时较大微动产生的新生骨增多,而到8周时不同微动组之间就没有差别了,而且这时骨折部位的强度也没有明显差别。

3、微动的时间选择

目前大多数学者认为提高骨折愈合的最有效时期是在骨折愈合的早期。Chao等[29]认为提高骨折愈合的最有效时期在骨折愈合的早期，即在一些特异性的细胞募集或分化之前。Kenwright[30]、TomomichiTakeda[31]等研究发现早期施加轴向微动组较对照组在骨痂形成、骨折愈合时间方面均获得提高。Good-ship[32]等研究微动对山羊截骨模型愈合的影响，一组于术后1周开始至12周，另一组于术后6周开始。结果显示早期施加周期性的短时间微动促进了骨折的愈合，在骨折后期应用则明显抑制了骨折愈合的进展。

4、微动的方向

在长骨骨折愈合过程中，间叶组织的分化与应力方向密切相关。低强度的压力、剪力促进膜内化骨的形成，牵张性应力导致软骨的形成，高度的剪力导致纤维软骨与纤维组织的形成并限制其进一步分化为骨组织，中等强度的静力压与低张力促进骨性骨痂的形成。在剪力与轴向压力使软骨形成达到同样数量时，局部组织的低应变导致软骨的形成[33]。大多数学者认为，剪力阻碍了间充质干细胞向软骨源性细胞的分化，抑制骨折周围血管的再生，促进纤维组织的产生，导致骨折不愈合、延迟愈合或假关节形成[34,35]。TomomichiTakeda[31]认为轴向压缩微动、轴向牵张微动及轴向牵张-压缩交替微动均能明显促进骨折愈合，但以后者最为显著。

综上所述,在骨折愈合过程中,应力环境影响骨折愈合已成为共识,但机制仍不清楚。同时一系列的基因表达、调控对生长因子的促进和抑制都是为了促进骨折更好、更快的愈合。另外,基质金属蛋白酶(Metalloproteinases,MMPs)因降解多种细胞外基质成分且对应力刺激敏感而备受关注[36-37]。但是究竟是哪些因素可以肯定起积极的作用、如何尽量消除消极的因素,发挥积极的因素的作用,缩短骨折愈合时间,减少并发症,把患者的痛苦降到最低。其次,是否可以应用研究结果得到促进患者的骨折愈合的最佳环境,把实验结果用于人类骨折治疗的前景还不是十分清楚。因此,这方面的一些系统理论有待于深入的研究。

参考文献

[1]张恒,李文锐，影响骨折愈合的因素———应力和微动[J]，海南医学，2010，21（1）：112～116。

[2]LarssonS,Kimw,CajaVL,etal.Effectofearlyaxialdynamizationontibialbonehealing:astudyindogs.ClinOrthopRelatRes，2001,388:240

[3]GoodshipAE,KenwrightJ.Theinfluenceofinducedmicromovento-ponthehealingofexperimentaltibialfractures.JBoneJiontSurgBr,1985,67(4):650

[4]KenwrightJ,RichardsonJB,CunninghamJL,etal.Axialmovementandtibialfractures:Acontrolledrandomisedtrialoftrertment.JBoneJiontSurgBr,1991，73(4):654

[5]R.Hente,B.Füchtmeier,U.Schlegel,etal.Theinfluenceofcycliccompressionanddistractiononthehealingofexperimentaltibia1fractures.JOrthopRes,22(2004):709

[6]CarterDR,BeaupreGS,GioriNJ,etal.Mechanobiologyofskeletalregeneration[J].ClinOrthop,1998,(355,Suppl):S41-S55.

[7]ClaesLE,HeigeleCA.Magnitudesoflocalstressandstrainalongbonysurfacespredictthecourseandtypeoffracturehealing[J].JBiomech,1999,32(3):255-266.

[8]苏佳灿,任可,张春才.转化生长因子-β与骨折修复研究进展[J].现代康复,2001,5(2):60-61.

[9]KenwrightJ,GardnerT.Mechanicalinfluencesontibialfrac-turehealing[J].ClinOrthop,1998,(355Suppl):S179-S190.

[10]ChaoEYS,InoueN,EliasJJ,etal.Enhancementoffracturehealingbymechanicalandsurgicalintervention[J].ClinOr-thop,1998,(355,Suppl):S163-S178.

[11]GoodshipAE,CunninghamJL,KenwrightJ,etal.Strainratandtimingofstimulationinmechanicalmodulationoffracturehealing[J].ClinOrthop,1998,(355,Suppl):S105-S115.

[12]ClaesLE,HeigeleCA.Magnitudesoflocalstressandstrainalongbonysurfacespredictthecourseandtypeoffracturehealing[J].JBiomech,1999,32(3)∶255-266.

[13]McAllisterTN,FrangosJA.SteadyandtransientfluidshearstressstinulateNOreleaseinosteoblaststhroughdistinctbiochemicalpathways[J].JBoneMinerRes,1999,14(6)∶930-936.

[14]GardnerTN,StollT,MarksL.Theinfluenceofmechanicalstimu-lusonthepatternoftissuedifferentiationinalongbonefracture-anFEMstudy[J].JBiomech,2000,33(4)∶415-425.

[15]LoboaEG,BeaupreGS,CarterDR.Mechanobiologyofinitialpseudarthrosisformationwithobliquefractures[J].JOrthopRes,2001,19(6)∶1067-1072.

[16]AugatP,BurgerJ,SchorlemmerS,eta.lShearmovementatthefracturesitedelayshealinginadiaphysealfracturemodel[J].JOrthopRes,2003,21(6)∶1011-101

[17]喻鑫罡,张先龙,曾炳芳.骨折段低频可控微动影响骨痂矿化与力学特征的实验研究[J].上海交通大学学报(医学版),2008,28(12)∶1491-1495.

[18]GoodshipAE,WatkinsPE,RigbyHS,eta.lDevelopmentofasofttissuesealaroundbone-anchoredtranscutaneousamputationprostheses[J].JBiomech,2006,27(23)∶4183-4191.

[19]王小平,高雪官,张先龙,等.骨折治疗用微动外固定架的研制[J].医疗卫生装备,2003,24(12)∶9-12.

[20]王慧敏,许鸿照,余日跃,等.间隔纵压对骨愈合影响的实验研究[J].中医正骨,1999,11(1)∶3-4.

[21]刘焕义,狄勋元.细微运动对长骨干骨折愈合的作用[J].骨与关节损伤杂志,1998,13(1)∶28-31.

[22]钟红刚,赵宏普,宋跃,等.穿针滑动固定家兔实验性骨折愈合过程断端位移测试[J].中国骨伤,2001,14(10)∶604-605.

[23]杨明辉,武勇.微动与骨折愈合[J].国外医学•骨科学分册,2003,24(4)∶201-204.

[24]喻鑫罡,张先龙,曾炳芳.骨折段低频可控微动影响骨痂矿化与力学特征的实验研究[J].上海交通大学学报(医学版),2008,28(12)∶1491-1495.

[25]喻鑫罡,张先龙,曾炳芳.低频可控制微动影响长骨骨折愈合的实验研究[J].中华创伤骨科杂志,2005,7(8)∶744-747.

[26]陈履平,韩祖斌,杨秀珍,等.不同振动频率对实验性骨折愈合的影响[J].中华外科杂志,1994,32(4)∶217-219.

[27]KenwrightJ,GoodshipAE.Controlledmechanicalstimulationinthetreatmentoftibialfractures[J].ClinOrthopRelatRes,1989(241)∶36-47.

[28]YamajiT,AndoK,WolfS,eta.lTheeffectofmicromovementoncallusformation[J].JOrthopSc,i2001,6(6)∶571-575.

[29]ChaoEY,InoueN,EIiasJJ,etal.Enhancementoffracturehealingbymechanicalandsurgicalintervention,ClinOrthop,1998,355(Sup-pl):sl63

[30]KenwrightJ,GoodshipAE.Controlledmechanicalstimulationinthetreatmentoftibiafractures.ClinOrthop,1989,241:36

[31]TomomichiTakeda,TetsuyaNarita,etal.ExperimentalStudyontheEffectofMechanicalStimulationontheEarlyStageofFractureHeal-ing.JNipponMedSch，2004,71(4):252

[32]GoodshipAE,CunninghamJL,KenwrightJ,etal.Strainrateandtim-ingofstimulationinmechanicalmodulationoffracturehealing.ClinOrthop,1998,(355,Suppl):S105

[33]GardnerTN,stollT,MarksL,etal.Theinfluenceofmechanicalstimulusonthepatternoftissuedifferentiationinalongbonefrac-ture-AnFEMstudy.JBiomech，2000,33:415

[34]LoboaBG,BeaupreGS,CarterDR.Mechanobiologyofinitialpseu-darthrosisformationwithobliquefractures.JOrthopRes,2001,19(6):1067

[35]AugatP,BurgerJ,SchorlemmerS,eta1.Shearmovementatthefracturesitedelayshealinginadiaphysealfracturemodel.JOrthopRes,2003,21(6):1011

[36]Page-McCawA,EwaldAJ,WerbZ.Matrixmetalloproteinasesandtheregulationoftissueremodeling[J].NatRewMolCellBi-o,l2007,8(3)∶221-233.

[37]HenleP,ZimmermannG,WeissS.Matrixmetalloproteinasesandfailedfracturehealing[J].Bone,2005,37(6)∶791-798.