药物多晶型研究现状及研究进展

谭海东

身份证号码：45021119860611xxxx

摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过程中影响晶型转变的因素等。

关键词：多晶型，研究方法

固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在同质异晶即多晶型现象。

不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此在药物标准中对药物的晶型都作出规定。对于一种新药物的晶体学研究是在药物设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性有重要意义。

二、多晶型对药物理化性质的影响

2.1多晶型对药物稳定性的影响

在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过程都是比较缓慢的。多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的影响和对药物的吸湿性的影响。因此在在药品的生产和储存过程中，应该严格控制有关的工艺和储存条件中，以避免产生不良的多晶型药物，使药品降低药效甚至失效。

2.2多晶型对药物溶出速度及生物利用度的的影响

药物的生物利用度是研究、生产药物的根本目的。生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体循环的分量和速度，固体药物由于多晶型自由能之间差异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。从文献中可知，稳定型晶体熔点高，化学稳定好，溶出速度慢，溶解度小所以生物利用度也较低。而不稳定型由于其溶出速度快，溶解度大生物利用度最高。亚稳定性则介于两者之间。药物多晶型对生物利用度的影响普遍存在，但不是所有多晶型对生物利用度有显著差异。

2.3药物多晶型的转变影响因素

药物的晶型往往影响药物的疗效，许多因素会影响到晶型转变，所以在药物的生产制备过程中，我们要了解并掌握这些因素，做出有利于生产的合理设计处方和工艺方案，来获取我们希望的晶型，减少了药品的副作用、提高药品的安全性、增加了药品的稳定性。

（1）溶剂的影响：采用不同溶剂或者不同比例的溶剂对药物重结晶能产生不同的多晶型或不同晶型比例的混晶。目前这已经成为药物多晶型制备的常用方法。

（2）研磨的影响：研磨是药物制剂制备过程中极为重要的一步，晶体药物由于受这种动力学做功使晶型由稳定型转变成亚稳定型或者不稳定型，增大了药物的比表面积，从而加大了药物的溶出度。

（3）温度和湿度的影响：温度的控制是药品生产过程中的重要环节，它直接影响到结晶速率和多晶型的种类。主要表现在对药品冷却温度、干燥温度的控制。而湿度的影响通常表现在药品的储存和运输过程中。

（4）其他：升华，在制剂生产过程中加入辅料，药物载体的加入除此之外酸、碱及溶剂的存在都可能引起药物晶型的转变。在生产过程中人们常使用快速冷却或加入晶种重结晶来制得亚稳型，然后通过加入合适的辅料来保证晶型的稳定以提高药物的生物利用度。

三、药物多晶型的检测方法

尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研究对于保证分析结果的可靠性具有重要意义。60年代至今，晶型研究方法有：

热载台显微镜检查法，热分析法（包括差热分析法、差示扫描量热法以及热重分析法），比色法，红外分光光度法，溶解度测定法，密度测定法（包括浮集法、比重计法及膨胀测量法），X射线粉末衍射法以及X射线单晶衍射法等。近年发展起来的方法有：固态核磁共振法，漫反射红外分光光度法，近红外分光光度法，拉曼分光光度法，衍射测定计的区域检测器法以及一些传统方法的联用，（热载台红外分光光度法，红外显微镜检查法及由固相到固相的转型）。此外还有如扫描隧道显微镜法、晶体蚀刻法、电子显微镜法及热气压测量法等等。在制药生产中广为使用的方法为显微镜法、红外分光光度法、差示扫描量热法、X射线粉末衍射法以及溶解度和密度测量法等。

3.1熔点法

熔点的测定方法一般用毛细管法（毛细管法：该法是中国药典的法定方法，它操作简便，使用样品量少，但测得的数值常略高于真实熔点，且主观性较强，需要操作者具有较熟练的实验技能。

3.2热分析法

热分析法是在程序控制温度下测量物质的物理性质与温度关系的一种技术。同质异晶体在加热过程中会发生不同的熔融、转型、氧化还原、分解、升华以及脱水或脱溶剂等现象，并伴随相应的能量、温度及质量的变化，故可用于鉴别.常用的热分析方法有差示扫描量热法（DSC）、差示热分析法（DTA）、热重法（TG）、显微量热法。

3.3振动光谱法

分为红外吸收光谱和拉曼光谱。红外光谱可用于药物多晶型的定性、定量分析。红外光谱系分子的振动一转动能级跃迁引起的吸收光谱。晶体结构的改变也会引起红外吸收光谱的改变。一般而言同一药物若得到不同的红外光谱几乎可以肯定存在不同的晶型，但也有些药物的不同晶型的红外光谱几乎无明显差异。近几年来红外与热显微镜的联用也取得了进步，有效的解决了红外易受杂质干扰的缺点。

3.4X射线衍射法

分为单晶X射线分析和粉末X射线分析，其原理是当单色光X射线照射样品时，由于不同晶面产生的衍射线在全空间构成衣服衍射图谱，采用晶面距离或者掠射角及衍射峰强度来定量表示衍射图谱。不同的化合物或者同一化合物在不同晶型均具有特征的衍射图谱。

3.5其他方法

计算机辅助法：该法主要是通过点阵能量最小化方法寻找能量上可行的晶体结构和分子排列规律的未知晶型.主要商用软件有Polymorphpredictor。还有就是最近几十年发展的一种新兴的的探测技术核电四极共振法，类似于目前应用广泛的核磁共振。

四、小结

药品的多晶型是药品生产中普遍存在的现象，不同药品有着不同的理化性质。因此我们在药品的生产中要注重生产工艺，把握好药品的晶型转变的条件，保证药品生产的稳定性和疗效，减少药物的副作用。研究利用药品的晶型转变条件开发更加安全有效的新药。伴随这新技术进步和新材料的开发，药品的多晶型会得到更加深入的研究和利用。

参考文献：

[1]程卯生，王敏伟，缪锦来等.法莫替丁的多晶型与生物利用度[J].中国药物化学杂志，1994，（2）：111～114.

[2]吕扬，吴云山，郑启泰.固体药物多晶型的研究进展[J].天然产物研究与开发，2005，17（3）：273～276.