泡球蚴感染对宿主肝细胞损伤机制的研究进展

任宾樊海宁（通讯作者）任利阳丹才让

任宾樊海宁（通讯作者）任利阳丹才让

（青海大学附属医院肝胆胰外科青海西宁810001）

【摘要】在中间宿主肝内，泡球蚴以出芽的方式生长或浸润式增殖,引起局部肝组织病变、增生和肝纤维化，本文主要针对泡球蚴感染宿主引发肝细胞损伤的机制研究进行综述。

【关键词】泡球蚴；肝细胞；损伤机制

【中图分类号】R383.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）09-0015-02

Theresearchprogressofbubbleballlarvainfectiononlivercelldamagemechanismofthehost

RenBin,FanHaining(correspondingauthor),RenLi,YangdanCairang.QinghaiUniversityHospital,QinghaiProvince,Xi’ning810001,China

【Abstract】Intheintermediatehostintrahepatic,bubbleballlarvagrowthorintheformofbuddinginfiltratingtypeproliferation,causelocallesion,hyperplasiaofthelivertissue,andliverfibrosis.Thisarticlemainlyaimsatbubbleballlarvainfectedhost,causelivercelldamagemechanismweresummarized.

【Keywords】Bubbleballorfriend;Livercells;Damagemechanism

泡型包虫病(AE)是由多房棘球绦虫(Era)的幼虫寄生于人体引发的一种疾病。有研究报道，在流行区，每10万居民中有0.03到1.2人发病[1]，估计在重流行区发病率可能会更高，如青海省果洛州。但目前，有关泡球蚴（EM）在感染早、中期所致宿主肝细胞损伤的分子机制尚不完全清楚。近年来有部分学者对泡球蚴感染宿主肝脏损伤病变机制展开研究，本文就相关研究综述如下。

1.分子生物学研究

1.1胶原基因在EM感染宿主肝脏中的表达

EM在中间宿主肝内呈浸润式增殖，引起局部肝组织病变、增生、肝纤维化、坏死等[2]。纤维化主要发生在浸润部位及邻近组织的成纤维细胞。胶原为主的细胞外基质(ECM)在肝内过多沉积是引起纤维化主原因。肝内胶原以I、Ⅲ、Ⅳ型胶原含量较多，以Ⅲ型胶原为主。ECM的主要来源目前被认为是由肝星状细胞（HSC），肝纤维化形成的初始中心环节是由HSC激活的，有理由推断泡球蚴所致肝纤维化与HSC密切相关，但目前尚未有报道。

1.2EM感染宿主肝细胞周期的影响

泡球蚴囊液可与肝组织接触，直接或间接影响宿主肝细胞周期，改变细胞生长分化、增殖及凋亡等进程，最终有利于泡球蚴存活、繁殖[3]。对于泡球蚴感染致宿主肝细胞周期影响的研究尚不充分，张传山等[2]研究表明泡球蚴感染促进宿主肝脏细胞从G0/G1期向S期转变，启动肝细胞周期和DNA复制。另外，泡球囊液刺激大鼠肝脏原代细胞，可以激活肝细胞丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路,泡球蚴感染小鼠的早、中期，也能够激活肝脏MAPK信号通路和抑制DNA损伤基因[4]。MAPK信号通路是介导细胞反应的重要信号系统，与肝纤维化、炎症反应以及肝脏再生和重建都密切相关。

1.3EM感染所致宿主肝细胞伤基因表达谱的研究

泡球蚴侵染对宿主肝脏所致损伤是一个复杂的过程，单个分子或基因水平的研究不足以全面反映其分子致病机制。谢文娟等[5]利用基因芯片技术对泡球蚴感染所致宿主肝细胞伤基因表达谱进行相关研究发现，宿主基因在转录水平上出现了显著变化，涉及多个方面，如凋亡基因、核转录因子、氧化应激及抗氧化物酶相关调控基因、维持细胞骨架结构的多种基因等。

2.免疫学研究

2.1中间宿主对EM抗原分子的免疫应答

Wellinghausen等[6]报道AE患者体内增高的IgE对AE的诊断具有一定的价值且可判断预后，此外IgG自感染泡球蚴后开始增加，12周升至高水平并持续至25周，其免疫机制有特异性。多数AE患者血清含有IgA、IgG和IgM等特异性抗体分子，而肝泡型包虫主要是IgG。与健康人相比，AE患者体内T淋巴细胞上CD28分子的表达和γ-干扰素(IFN-γ)的产生在外周血单核细胞上有所增多。这与Th2型趋化因子CCL22的高水平释放相对应，说明多房棘球蚴能刺激机体产生促炎性免疫应答分子。目前已证实在感染Em的肝脏中有大量炎性细胞浸润，炎性反应是针对虫体的细胞免疫应答的结果[2]。

2.2EM感染宿主肝细胞中部分免疫调节因子表达的变化

2.2.1转化生长因子β（TGF-β1）的表达变化泡型包虫病的主要病理改变是纤维化形成，是一个不可逆的过程。泡球蚴在感染宿主后使病灶处肝细胞发生变性、坏死、钙化及弥漫性肝纤维化等损伤。TGF-β1是目前所知道的重要致纤维化因子之一，魏绪法等[7]通过观察被泡球蚴感染的小鼠的肝脏发现TGF–β1主要在泡球蚴囊泡周围肉芽肿内表达，淋巴细胞和巨噬细胞通过旁分泌的方式作用于病灶肉芽组织内的肌成纤维细胞并使其活化导致纤维化的发生。同时还发现TGF-β1、p-Smad2/3也分布于泡球蚴囊泡周围肉芽肿部位，表明其在泡球蚴致小鼠肝纤维化过程中也发挥重要作用[8]。

2.2.2EM感染宿主肝细胞中IL-10表达的变化有研究发现，T淋巴细胞和巨噬细胞的相互作用是机体针对多房棘球蚴感染的主要保护性免疫,IL-10是其分泌的重要的淋巴因子之一，宿主肝脏的上皮细胞也能在诱导后表达和分泌抗炎性调节因子IL-10。细胞因子IL-10的过度表达不利于控制泡球蚴宿主肝脏中的繁殖，所以如果能在感染中晚期抑制IL-1O的表达，可能会有效控制泡球蚴慢性感染的发展。

3.讨论

根据现有研究结果，尚不能完整阐述泡球蚴感染对宿主肝细胞损伤机制的完整网络，但目前已知的分子生物学研究及免疫学研究已从不同层面揭示了相关机制，并为进一步的研究奠定了一定的基础，因此EM感染宿主肝细胞损伤的相关机制还需进一步研究。

【参考文献】

[1]SchweigerA，AmmannRW，CandinasD，eta1．Humanalveolarechinococcosisafterfoxpopulationincrease，Switzerland[J]．EmergInfectDis，2007，13(6)：878-882．

[2]张传山,王俊华,吕国栋等.泡球蚴感染对宿主肝细胞增殖影响的初步研究[J].中华肝脏病杂志，2013,21(3):228-233

[3]LinR,LuG，WangJ，eta1．Timecourseofgeneexpre-ssionprofilingintheliverofexperimentalmiceinfectedwithEchinococcusmultilocularis．PLoSOne，2011，6：e14557．

[4]ZhangC，WangJ，G，eta1．Hepatocyteproliferation／growtharrestbalanceintheliverofmiceduringE．multilocularisinfection：acoordinated3-stagecourse．PLoSOne，2012，7：e30127．

[5]谢文娟，吕国栋，李瑶等．泡球蚴感染小鼠所致肝损伤基因表达谱的变化[J]．中华实验外科杂志，2010，27：189-191．

[6]WellingHausenN，KernP．AnewImmunoCAPAssayforDetectionofEchinococcusmultilocularis-specificIgE[J]．ActaTrop，2001，79(2)：123-127．

[7]魏绪法,邵英梅,王俊华等.泡球蚴感染中期小鼠肝脏病灶周围肉芽肿TGF-β1及其受体TβRＩ和p-Smad2／3的表达及意义[J].2010,5(12):895-900.

[8]娄忠子，李宏民，闫鸿斌等.多房棘球蚴感染与宿主相互作用的免疫学机制研究[J].2012,5(30):401-405.