论新版GMP与质量成本控制

黎虹黄惠莲宋丽莉

黎虹黄惠莲宋丽莉

（广州王老吉药业股份有限公司广东广州510450）

【摘要】2010版GMP涵盖了欧盟GMP基本要求和WHO的GMP主要原则中的内容，与我国98版GMP比较，无论在硬件还是软件的要求上都有很大的提高。有人认为既然要求高了，那么一定要付出更多的成本才能满足新版GMP的要求。本文从新版GMP要求及质量成本的控制方法论述实施新版GMP不但不会增加质量成本，还可以使质量成本得到有效的控制。

【关键词】新版GMP质量成本质量管理体系质量风险管理。

【中图分类号】R9【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）09-0072-03

药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。药品与人们生命健康息息相关。只有正确使用质量合格的药品，才能发挥应有的疗效，确保患者用药安全。对药品生产企业来说,是要生产出高质量、低成本的药品来满足市场用药需求。因此为了保证药品质量,世界各国都制定了相应的药品质量管理法规。美国从1963年开始就施行了《药品生产质量管理规范》(简称GMP),并将其作为一项法律制度来执行,欧盟、日本、加拿大等国家也都有自己的GMP。在1999年3月18日，经国家药品监督管理局局务会审议通过，发布《药品生产质量管理规范（1998年修订）》（GMP）。本规范自1999年8月1日起施行。又于2010年推出《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（GMP）,自2011年3月1日起施行[1]。而新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP和欧盟GMP的一致性。本文通过对我公司执行新版GMP与药品质量成本控制之间，如何在保证一定质量水平的前提下,实现对成本的有效控制[2]。

1新版GMP与98版GMP比较，主要变化表现在以下五个方面

新版GMP基本要求共有14章、313条，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，涵盖了欧盟GMP基本要求和WHO的GMP主要原则中的内容，适用于所有药品的生产。

1.1强化了管理方面的要求：①提高了对人员的要求。“机构与人员”一章明确将质量受权人、企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。②明确要求企业建立药品质量管理体系。质量管理体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产符合预定用途和注册要求的药品。③细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，对质量标准、生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等的编写、复制以及发放提出了具体要求。

1.2提高了部分硬件要求：①调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。98版GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距。为确保无菌药品的质量安全，新版GMP在无菌药品附录采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。②增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几方面也都做出具体规定。

1.3围绕质量风险管理增设了一系列新制度。质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。

1.4强调了与药品注册和药品召回等其他监管理环节的有效衔接。药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。

1.5注重与《药品召回管理办法》的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，细化召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。

1.6质量控制方面主要变化。①专门增设“质量控制与质量保证”一章，共九节六十一条。②实验室管理增加机构、人员资质、文件等具体要求。③实验室控制的关键环节进行细化、规范。④细化了物料和产品放行的控制要求。⑤稳定性考察环节得到加强。

以上一系列变化最终目的是不生产不合格产品，而98版GMP强调的是“不合格的中间产品不流入下一工序，不合格的成品不出厂。”

2质量成本管理

质量成本是指为确保和保证满意的质量而导致的费用以及没有获得满意的质量而导致的有形的和无形的损失[3]。如图1。

图1冰河中的冰山示意图

Ⅰ—冰山露出水面部分（质量故障损失有形部分）

Ⅱ—冰山隐藏在水下部分（质量故障损失无形部分）

质量成本有形部分包括预防成本、鉴定成本、内部损失成本、外部损失成本和外部质量保证成本。预防成本和鉴定成本是维持质量所必须的费用，属保持费用，要适量；内部损失成本、外部损失成本和外部质量保证成本是损失费用，应消除。如图2

图2质量成本特征曲线

质量成本特征曲线说明二个问题：①在质量成本支出和质量水平之间有一个最低点M，即质量水平达到可接受程度而质量成本控制在可接受范围；②通过持续质量改进和质量成本管理，可使质量总成本曲线向质量水平提高，质量成本支出降低的方向移动。

新版GMP强调的是预防及通过风险分析，采取纠正与预防措施，通过对变更的控制及对生产过程出现偏差的处理，有效防止质量事故的出现，从而降低直至消除质量故障成本。实施新版GMP，最终目的是使企业第一次生产出合格的产品，即要最大限度降低质量故障损失的有形部分和无形部分。

3药品质量标准

药品质量的合格与否，是生产出来的而不是检验出来的。药品质量是企业的生命线，只有保证稳定的药品质量才能保证企业的长盛不衰。药品质量标准是国家对药品质量及检验方法所作的技术规定,是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。所以药品生产企业，在生产过程中不仅仅是要执行《中国药典》标准和相关的地方药品（药材）行业质量标准。更要建立企业相关内控质量标准，而企业内控质量标准必须高于国家标准。

3.1药材质量标准：除了执行《中国药典》标准和相关的地方药材质量标准外，特别是中药生产企业由于地域性的关系。企业所生产有很多为前人的经验处方，而收载的药品往往是当地中草药。由于历史的原因而无相应的中药材和提取物质量标准。所以企业要制定相应的质量标准，同时编写起草说明，申报地方药材质量标准。明确其法律效应。编写质量标准及起草说明的内容包括：拼音名称、拉丁文名称、来源（即药材的基源）产地、原形态、性味与归经、鉴别（即：显微鉴别、薄层色谱鉴别、气相色谱鉴别、高效液相鉴别等）、检查（即：水分、总灰分、酸不溶性灰分等）、浸出物检验、含量测定、炮制、功能与主治、用法与用量、贮藏等项目[4]。

3.2药品中间产品的质量标准：根据生产品种的提取工艺的方法不同，制定不同的质量标准。其内容包括：样品制备名称、提取工艺、鉴别（即：显微鉴别、薄层色谱鉴别、气相色谱鉴别、高效液相鉴别等）、检查（即：水分、总固体等）、浸出物检验、含量测定、贮藏方法及有效期等项目。

3.3药品成品质量标准：由于执行新版GMP的管理生产模式，往往有些现行药品质量标准会出现这样那样的缺陷，所以要求对现行质量标准进行提高与修订，以适应企业生产的发展与需要。可依据国家药典会提供的“国家药品标准提高行动计划中成药品种增修订项目任务表”中规定的项目对属于自己企业的中成药品种逐一进行研究提高与修订。并制定一套完整的分析方法验证及编写质量标准起草说明。其起草说明要求包括：药品的历史沿革、名称、处方、制法、性状、规格等项目。分析方法验证内容：样品及相关阴性样品的制备、线性关系考察、重复性考察、稳定性考察、精密度考察、加样回收率考察，不同提取方法考察，不同温湿度考察等。

3.4生产设备的清洁验证质量标准：根据新版GMP的要求，以防止在生产过程中的污染和交叉污染，必须在生产结束后，进行清洁检验，符合规定后，方可进行下一步生产流程。所以制定药品的清洁验证质量标准是必不可少的。其质量标准内容可参考上述3.1、3.2、3.3项目下的内容制订与执行。

3.5检验室检验：检验室的人员与制备必须按照新版GMP的要求进行配制与操作。包括：文件记录管理、取样要求、不同阶段检验规定、留样要求、试剂、标准品、对照品等管理。检验人员必须严格执行相关质量标准对样品进行检验和记录。确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

最终产品的检验为确认药品质量的主要特征，通过对药品的性状、鉴别、检查、含量测定、卫生学检查等质量标准为检验依据，判断药品质量是否符合法定的相关质量标准的限度要求，进而判断药品质量是否合格。所以严格执行GMP的要求是必由之路。

4质量成本控制

质量成本的概念是由美国质量专家菲根堡姆在20世纪50年代提出来的。他将企业中质量预防和鉴定成本费用与产品质量不符合企业自身和顾客要求所造成的损失一并考虑，形成质量报告，为企业高层管理者了解质量问题对企业经济效益的影响，进行质量管理决策提供重要依据[5]。对于药品生产企业来说,尤其根据新版GMP的要求，实行全过程的质量管理。GMP要求把不合格的产品消灭在质量形成的过程中，执行以预防为生产的原则，百分之百的保证药品质量。这就要求药品生产企业为了保证药品质量而不断进行投入,GMP投入就是一个最基本的要求。在市场经济体制下,药品成本也是企业的竞争力之一，也是企业得以生存和发展的基础之一。但药品质量的提高往往要以人力、物力、技术、信息、管理等成本的追加为代价。随着药品生产科技水平的不断提高,质量成本支出也在不断上升。怎样将药品质量成本设计为相对最理想，药品质量相对最稳定，对药品成本的降低而提高利润，必须从药品研发阶段开始。在对药品的功能主治，工艺成本，检验成本和价格成本等方面作出最佳设计。同时企业员工对药品质量的认识理解、质量行为规范也同等重要，进而把质量成本绩效和质量管理责任紧密挂钩，更有利于企业对新版GMP实施的全面质量管的科学性和经济性，完善企业内部控制制度，提高药品质量成本管理的重要性。

5小结

质量是免费的，但不是赠品，药品生产企业必须按新版GMP要求，通过各种工具和手段，进行质量预防和改进，确保第一次生产出合格的产品，这样药品生产企业在激烈的市场竞争中才能占有一席之地。

参考文献

[1]药品生产质量管理规范[S].北京：中华人民共和国卫生部，2010.

[2]翟铁伟顾海，药品生产企业的质量成本管理[J].中国药业，2004，10：8-9.

[3]惠秋沙.浅谈药品质量管理[J].北方药学，2011，8(4)：74.

[4]国家药典委员会.中国药典（.2010年版.）一部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录。

[5]青辰，如何完善企业质量管理成本工作[J].中国质量技术监督，2012，7