重组人血管内皮抑制素的研究进展

马学梅林明哲

（青海大学研究生院；青海西宁810000）

［摘要］重组人血管内皮抑制素(恩度)是我国自主研发的抗肿瘤分子靶向药物。临床研究表明，本品能抑制血管内皮细胞增殖和血管生成，从而抑制肿瘤生长；与化疗联合使用可以控制和稳定晚期恶性肿瘤的发展，改善患者生活质量，且毒性低，是一种安全有效的药物，在临床治疗得到较好的效果。本文综述了恩度联合化疗、放疗等治疗方案在非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌等的临床研究和应用进展。

［关键词］重组人血管内皮抑制素；恩度；靶向药物；

［Abstract］Ｒecombinanthumanendostatinisamoleculartargetedantitumordrugindependentlydevelopedinourcountry.Clinicalstudieshaveshownthatthedrugcaninhibitendothelialcellproliferation，angiogenesisandtumorgrowth．Itisasafeandeffectivedruginthetreatmentofterminalcancerwhenisusedcombinewithothersdrugs.Becauseitcanresrtictandsteadyproliferationofcancercells.Inthispaperwereviewedtheprogressofclinicalresearchandapplicationofrecombinanthumanendostatininchemotherapyandradiotherapytreatinglungcancer、cancerofcolon、gastriccancer、esophogealcancer、cervicalcarcinomaandsoon．

［Keywords］recombinanthumanendostatin;Endostatar;lungcancer;targetdrug;

1971年，美国哈佛大学Folkman教授［1］提出了恶性肿瘤生长和转移依赖血管形成的观点。而肿瘤生长存在2个阶段（血管前期和血管期），进入血管期后，当肿瘤体积增至1-2mm3以上时，如无新生血管长入，肿瘤组织将保持休眠状态或发生退化。一旦血管长入肿瘤，血液供应变为灌注，肿瘤将快速生长并达到难以控制的体积。但肿瘤血管生成是一个复杂的过程，受血管生成促进因子和抑制因子的双重调控［2］。在促血管生成因子中，血管内皮生长因子和血管生成素1及成纤维细胞生长因子共同诱导血管内皮细胞的增殖和迁移。血管生成抑制因子能够拮抗上述因子的作用，阻断血管生成，达到抑制肿瘤侵袭、复发和转移的目的。可见血管的存在，尤其是新生血管的出现，使得肿瘤的生长更为活跃。控制血管的生成对控制肿瘤生长尤为重要。自1997年，Folkman和O'Ｒeiny等从小鼠内皮细胞瘤中分离到一种血管生成抑制因子—内皮抑素(endostatin，ES)，几乎可完全抑制小鼠肿瘤诱导的血管生成，显示出较强的抗肿瘤活性，毒副作用轻［3］。

恩度则是国家I类新药，在其内皮抑素肽链N端添加了9个氨基酸，使该蛋白药物的稳定性更好、半衰期更长，药用性能和疗效显著提高［4］。临床研究也显示了本品能抑制血管内皮细胞迁移和增殖、血管生成和肿瘤生长，也可直接诱导肿瘤细胞凋亡，显著提高药物性能、临床疗效。

1.非小细胞肺癌

约50%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在初诊时已属IV期,晚期患者接受最佳支持治疗后的中位生存期仅4-5个月,1年生存率10%左右[5]。血管的靶向治疗因毒性小，且不易产生耐药，已成为当今肿瘤领域研究的方向之一[6]。杜昆华[7]等恩度联合顺铂（观察组）与顺铂（对照组）治疗90例非小细胞肺癌疗效对比，对照组采用30mg/m2顺铂进行静脉推注,1次/d,治疗2个月。观察组在对照组基础上联合恩度治疗，即采用15mg恩度进行静脉滴注，1次/d，治疗2个月。观察组患者的显效、有效、恶化例数分别为10、25、10例，总有效率为77.78%；对照组患者的显效、有效、恶化例数分别为8、12、25例，总有效率为44.44%；观察组患者的6、12个月生存率（93.33%、80.00%）明显高于对照组（44.44%、8.89%）(P<0.05)，观察组患者的不良反应发生率（57.78%）较对照组（51.11%）无差异(P>0.05)。近年来，有关于恩度在NSCLC上的研究有了更多的进展，沈钰新等[8]采用CT灌注成像技术对肿瘤局部血流灌注进行定量分析来评估恩度单药对局部晚期或晚期NSCLC肿瘤内微血管的影响发现，恩度组可导致患者肿瘤局部灌注BF(血流量)上升，这可能与恩度提高化放疗敏感性相关。周青等[9]采用恩度(15mg/m2)静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期NSCLC，也发现近期疗效较好，不良反应无明显增加。

2.胃癌

胃癌仍然是我国的高发肿瘤，多数患者就诊时，已处于中晚期，预后较差。目前，胃癌的一线化疗方案尚未统一，提高化疗方案的有效率成为当务之急。庞凌坤[10]等将人胃癌细胞SGC-7901注射于裸鼠腋下皮下，裸鼠腋下造模成功后，将成模裸鼠32只随机分空白组、奥沙利铂组、恩度组和恩度+奥沙利铂组，每组各8只。给药方式均为腹腔注射，持续给药14d。给药期间，每72h称重1次，游标卡尺测量肿块的最长径、最短径，计算肿瘤相对体积。用药完成后，取瘤组织，称瘤重计算抑瘤率。对肿瘤组织和可疑淋巴结进行免疫组织化学染色，检测血管内皮生长因子(VEGF-C)的表达，应用podoplanin蛋白作为淋巴管标记物，计算各组淋巴结转移阳性率及微淋巴管密度，使用恩度组显著降低淋巴转移阳性率、数目及微淋巴管密度。杜春霞等[11]使用恩度联合多西他赛、铂类和氟尿嘧啶类治疗进展期胃癌，提示抗新生血管药物可能为进展期胃癌患者带来获益。曲兴龙等[12]使用恩度联合DCF在进展期胃癌新辅助化疗后，行手术治疗，可提高肿瘤切除率和根治率。

3.食管癌

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，我国是食管癌高发国家,针对食管癌的治疗，目前以手术和放疗、化疗相结合的综合治疗为主。何本夫[13]等观察恩度在裸鼠移植瘤实验中的疗效，空白对照组为磷酸盐缓冲液组,治疗组恩度给药剂量分别为7.5mg/kg和15mg/kg。治疗3周后处死裸鼠,收集血清,剥离肿瘤。取各组新鲜肿瘤组织切片、苏木素染色后，随机选择10个不重复的高倍视野(×200),计数MVD。收集荷瘤小鼠血液后,分离血清，根据ELISA试剂盒说明进行,加入标准品、血清,室温孵育,然后加入VEGF连接液、提取液后,测定450nm波长下的吸光值,绘制曲线，结果显示恩度治疗组(7.5mg/kg和15mg/kg)肿瘤抑制率分别为31.5%和52.4%。恩度治疗(7.5mg/kg和15mg/kg)的CD31阳性细胞均显著减少(P<0.05）,分别为31和24个。恩度治疗组(7.5mg/kg和15mg/kg)血清中VEGF浓度分别降至732pg/ml和586pg/ml(P<0.05)。胜照杰等[14]恩度与三维适形放疗联合应用，能明显提高治疗老年晚期食管癌的疗效，且安全性较好。

4.大肠癌

大肠癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，80%-90%为分化型腺癌,增殖缓慢。全身化疗能控制晚期大肠癌的症状，延长生存时间，提高生活质量[15]。郭茜等［16］应用恩度+卡培他滨研究中发现联合恩度组有效率、临床获益率、1年生存率和2年生存率均明显高于对照组(P<0.05)，且不良反应并未增加。恩度对患者造成的主要不良反应为心脏毒性［17］。在联合放疗治疗大肠癌方面，恩度也有着良好的表现。郭俊峰等［18］研究发现恩度和放疗对小鼠结肠癌疗效明显，两者联合治疗时，恩度明显下调了VEGF、PAI-1和COX-2的表达，所以产生了更加明显的抗肿瘤作用(P<0.05)。

5.宫颈癌

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，目前的治疗强调综合治疗，现提倡以顺铂为基础的化疗方案联合放疗用以治疗局部高级别、转移与复发宫颈癌，减少局部及远处复发，并能提高累积生存率，8年生存期可达67%[19]。杨文静［20］等将72例中晚期宫颈癌患者，随机分为实验组(n=36)和对照组(n=36)，对照组单纯给予放射治疗，实验组给予恩度联合力扑素同步放疗，3周为1个疗程，两组均接受治疗4个疗程，检测并比较两组治疗前、后血清细胞角蛋白19片段抗原211(CYFＲA211)、癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌相关抗原(SCCA)、糖类抗原125(CA125)、白细胞介素8(IL8)水平及外周血CD3+、CD4+、CD8+免疫细胞所占的比值。实验组能明显降低中晚期宫颈癌患者血清CYFRA211、CEA、SCCA、CA125及IL8水平(P<0.05)，改善T淋巴细胞亚群水平，提高患者免疫力(P<0.05)。

6.小结

恩度作为血管内皮抑制素类药物，具有广谱性、低毒性、抑制肿瘤扩散、延长带瘤生存时间、改善肿瘤患者的生存质量。与其他化疗药物一起，除用于肺癌的治疗之外，还用于胃癌、食管癌、大肠癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤的治疗，均取得了较好的效果。综上所述，随着重组人血管内皮抑制素抑制新生血管机理的进一步研究以及临床研究的深入和拓展，恩度将在更为广泛的肿瘤治疗领域得到应用。这给恶性肿瘤的治疗提供更多可以选择的有效方案，并给肿瘤患者带来更多新的希望。

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［9］周青,胡静雯,尹荣等.重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2014，19(12):1113-1117.

［10］庞凌坤,蒋志庆,田小林.恩度联合奥沙利铂对裸鼠胃癌种植瘤的抑制作用研究[J].川北医学院学报,2016，31(5):666-669.［11］杜春霞,陈闪闪,刘潇衍等.重组人血管内皮抑素联合多西他赛、铂类和氟尿嘧啶类一线治疗进展期胃癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2014,19(10):925-928.

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