放射介入技术在宫颈癌治疗中应用新进展

刘翠李秋涟徐旭军

刘翠李秋涟徐旭军

（玉林市红十字会医院妇科537000）

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）10-0098-03

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,全球范围内其发病率在女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌排第二位。而我国宫颈癌患病率和病死率占世界三分之一。宫颈癌的传统治疗是根治性手术和放疗,化疗主要用于晚期或复发转移的患者。随着化疗药物的不断开发及给药途径和方法的改进，新辅助化疗疗效的确切性、安全性已经得到广泛认可，特别是放射介入治疗技术快速发展，经动脉化疗和动脉栓塞作为综合治疗宫颈癌手段越来越被广大学者所认同，但其技术要求比经静脉化疗的高。现就宫颈癌放射介入治疗的进展综述如下。

1.宫颈癌放射介入治疗起步和发展现状

放射介入学一词由美国放射学家Margulis在1967年首次提出,1976年Wallace首先对其进行系统解释和应用。1976年Mi11er等应用选择性动脉栓塞技术成功控制住了盆腔恶性肿瘤导致的大出血。1982年Feri提出了新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy，NACT)的概念。在国内,妇产科疾病的放射介入治疗起步于90年代初,最先用于无法手术的中晚期妇科恶性肿瘤的的姑息治疗。2001年刘萍[1]等应用于宫颈癌的术前治疗,2003年刘翠[2]等应用放射介入及辅助化疗使中晚期宫颈癌病例降低临床期别并成功进行根治手术。现在,动脉灌注化疗和栓塞等新辅助化疗技术结合手术在卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌以及复发癌得到了广泛应用,但发展极不平衡。

2.宫颈癌放射介入治疗优势

经过多年的研究，放射介入治疗已形成了三大体系，即动脉灌注化疗、动脉栓塞和动脉栓塞化疗。子宫供血的系统为子宫动脉,其起自髂内动脉前干，宫颈癌介入治疗灌注时首选髂内动脉前干[3]，但超选择子宫动脉灌注效果可能更佳[4]。研究表明化疗药物的抗癌效果在一定范围内与药物的浓度成正比，且局部高浓度用药比药物作用持续时间效果更加明显[5]。当药物的局部浓度增加１倍，癌细胞死亡的数量增加10—100倍[6]。应用介入治疗技术在子宫动脉局部使用大剂量、高浓度化疗药物，使肿瘤组织及邻近器官组织内处于高浓度抗癌药物的作用下，也使药物的作用时间延长[7],同时也减少了药物与血浆蛋白的结合，避免了药物代谢的首过效应，进而肿瘤减少淋巴结转移和亚临床播散。另外，肿瘤供血动脉灌注化疗及栓塞的机制还包括：灌注化疗及栓塞增强了肿瘤细胞膜的通透性、使抗癌药物易于进入到细胞内，从而提高了药物的作用。术前进行供血动脉栓塞，使宫旁血管、肿瘤供血血管变稀疏[8]，因此，手术时分离宫旁组织容易，减少手术损伤，同时减少了术中出血。动脉给药定位准确，药物直接作用于瘤体，减少循环至全身组织的含量，从而降低了全身不良反应的发生。

3.宫颈癌放射介入治疗方法选择

根据所用的设备器材和进入路径，宫颈癌介入治疗方法有：球囊阻塞动脉灌注化疗、经股动脉植入微型导管药盒系统灌注化疗、髂内动脉灌注化疗和子宫动脉化疗栓塞术等。最常用的基本方法有子宫动脉灌注化疗、栓塞术和髂内动脉（前干及其子宫动脉分枝）灌注化疗、栓塞术，根据病情实施过程往往二种方法并用。以上操作均应用Seldinger方法，即运用导管成袢技术经双侧髂内动脉灌注化疗药和栓塞。

3.1子宫动脉化疗栓塞术动脉灌注化疗的优势在于首获效应，即当抗癌药物进入体内首先接触的组织器官优先摄取药物。对于宫颈癌较早期如Ⅰb和Ⅱa期病例，以超选择子宫动脉优于髂内动脉前干灌注化疗，在术式上以双侧子宫动脉灌注化疗栓塞术为好，在可能的情况下应用微导管技术实施子宫动脉宫颈支灌注化疗栓塞术最为理想[9,10]，同时进行子宫动脉栓塞为往往取得较好近期疗效[11]。单纯子宫动脉化疗栓塞术治疗方法适合要求保留生育功能的患者，但对于这种局部晚期宫颈癌病人通常是以降低临床期别而创造手术机会、实施根治性手术为目标。

3.2髂内动脉及前干灌注化疗对于IIb及以上期别的中晚期子宫颈癌患者，由于癌细胞向两侧浸润累及宫旁、向下浸润累及阴道，宜采用双侧髂内动脉前干、以及以下多级血管分支进行灌注化疗方法，最好是能进入子宫动脉的宫颈支，在灌注一定比例的抗癌药物后栓塞，将导管退到子宫动脉、髂内动脉前干，灌注余下的抗癌药物，如果估计化疗后有手术机会可以栓塞双侧髂内动脉前干，采用双侧髂内动脉灌注化疗常规剂量一次性灌注[12，13]。子宫动脉化疗栓塞对缩小肿瘤有优势，但控制脉管癌栓略差于髂内动脉灌注[4]。

3.3经股动脉植入微型导管药盒系统灌注化疗上世纪80年代,欧美国家开始应用动脉导管药盒系统(PCS)以氟尿苷持续动脉灌注治疗结肠癌肝转移患者,近年来随着介入放射学的兴起,微创性经皮下、股动脉植入PCS成为治疗盆腔恶性肿瘤方法之一。本方法是在完成髂内动脉前干的灌注化疗、栓塞的基础上，用导丝交换技术将带有防返流功能的留置导管送至髂内动脉前干的主要供血侧，管端尽可能深入分支血管，并根据肿瘤供血特点在导管端开１～２个侧口。于股动脉穿刺处横向延长原切口约1.0～１.5ｃｍ，并在该位置作皮囊分离，使药盒能够埋置于皮下备用[14]。

4.宫颈癌放射介入动脉化疗方案选择

目前宫颈癌动脉化疗常用的药物有4类，如烷化剂中的氮芥类（氮芥HN2)和卡氮芥（BCNU）、环磷酰胺(CTX)，抗代谢药的甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿嘧啶(5-FU)，抗肿瘤抗生素类有阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)、博莱霉素（BLM）、平阳霉素(PYM)，丝裂霉素(MMC)，铂类有顺铂(DDP)、卡铂（CBP),植物药的紫杉醇（Taxol）等等。对于动脉化疗目前还未公认的方案，主要参照静脉化疗方案，但所有化疗方案均以铂类为基础，疗效也最肯定[15]。基本方案有单药、二药甚或多药联合，或与静脉化疗同步进行。药物剂量计算方法参照静脉化疗，用量略高。

4.1常用方案：

顺铂(DDP)+紫杉醇（Taxol）

顺铂(DDP)+阿霉素(ADM)+丝裂霉素(MMC)

顺铂(DDP)+阿霉素(ADM)+氮芥（HN2）

顺铂(DDP)+阿霉素(ADM)/氟尿嘧啶（5-FU）+环磷酰胺(CTX)+平阳霉素(PYM)

顺铂(DDP)+博莱霉素（BLM）/平阳霉素(PYM)+丝裂霉素(MMC)

顺铂(DDP)+博莱霉素（BLM）+依托泊苷(VP-16)

顺铂(DDP)+博莱霉素（BLM）+异环磷酰胺(Ifosfamide)

卡铂(CBP)+博莱霉素（BLM）+氟尿嘧啶（5-FU）

4.2剂量

4.2.1单药应用的

(1)顺铂(DDP)80mg/m2、卡铂(CBP)400mg/m2;

(2)阿霉素(ADM)40mg/m2、表阿霉素(EPI)60mg/m2。

(3)博来霉素(BLM)32-45mg/疗程、平阳霉素(PYM)32mg/疗程；

(4)氟尿嘧啶(5―FU)(750～1000)mg/疗程。

(5)氮芥(HN2)6mg/m2；

(6)丝裂霉素C(MMC)12mg/m2。

4.2.2联合应用

(1)DDP(或CBP)+5-FU

DDP60～80mg/m2或CBP300mg/m2

5-FU500～750mg/m2。

(2)DDP(或CBP)BLM

DDP60～80mg/m2或CBP300mg/m2

BLM45mg/疗程

(3)DDP(或CBP)―ADM(或EPI)

DDP60～80mg/m2或CBP300mg/m2

ADM30～40mg/m2或EPI60mg/m2

(4)DDP(或CBP)―ADM(或EPI)―MMC

DDP60～80mg/m2或CBP300mg/m2

ADM30～40mg/m2或EPI60mg/m2

MMC12～14mg/m2

(5)DDP(或CBP)一ADM(或EPI或MMC)―5-FU

DDP60～80mg/m2或CBP300mg/m2

ADM30～40mg/m2或EPI60mg/m2

MMC12～14mg/m2

5-FU500～750mg/m2

(6)DDP(或CBP)―MMC―BLM

DDP60～80mg/m2或CBP300mg/m2

MMC12～14mg/m2

BLM45mg/疗程

5.宫颈癌放射介入动脉化疗效果

术前介入经动脉辅助化疗治疗早期宫颈癌显示出了比静脉化疗的优势和有效性并得到大多数专家认可[16]。术前介入性动脉化疗能早期消灭肿瘤，减少手术中因瘤体挤压、翻动和血管阻断等因素促进肿瘤细胞的脱落、游走而加大肿瘤转移/复发的风险。但目前并无比较各动脉化疗方案之间疗效优劣的研究。

5.1动脉化疗与静脉化疗近期疗效的差别

栾朝辉[17]等对Ⅱa～Ⅱb期宫颈癌病人98例随机分为介入栓塞化疗组50例和全身化疗组48例，先行分别进行介入栓塞化疗、全身静脉化疗+放疗，两组后继行宫颈癌根治术治疗。结果显示介入栓塞化疗的总有效率、病理学改善、术后淋巴结转移率和不良反应均优于全身静脉化疗组。杨红[18]检索10篇文献共908宫颈癌患者纳入荟萃分析，其中动脉化疗组468例，外周静脉化疗组440例，均为Ⅰb－Ⅱb上的患者。结果发现动脉化疗与静脉化疗两组治疗总有效率相当，其中A组显示动脉化疗组治疗效果好于静脉化疗组；介入组的宫旁浸润的发生率较静脉组低，2年复发率与3年生存率两组相当，并发症发生率动脉化疗组明显低于静脉化疗组。

5.2对提高手术切净作用

介入性动脉化疗目标之一是提高手术切净率。研究发现，经股动脉插管栓塞化疗可有效缩小原发病灶，提高手术切除率［19]。手术可切除大部分残留的癌细胞，去除加速增殖的癌细胞，可降低局部复发率［20]但介入治疗消退和缓解恶性肿瘤的作用是短暂的，必须把握时机进行手术。

Yamakawa等[21]对26例初治的Ⅰb2～Ⅲb期宫颈癌患者,给予2个疗程介入化疗,动脉化疗用BLM17.5mg/m2+MMC7mg/m2+DDP75mg/m2方案,对照组120例进行常规放疗,结果化疗组有效率73.1%,其中14例行根治性子宫切除和盆腔淋巴结切除术,术后病理有效率为86.7%,与未化疗组比较淋巴结转移、宫旁浸润、脉管浸润发生率低,差异有统计学意义,5年生存率达80%，显著高于对照组59.6%，对Ⅲb期患者在动脉灌注化疗后再行手术治疗的疗效也明显优于单纯放疗者。国内研究显示,Ⅱb期以上患者动脉介入化疗后获得根治手术机会明显增加。周慷等[22]对72例初治原发性进展期宫颈癌患者行经双侧子宫动脉介入化疗，经治疗后瘤体明显缩小，宫旁组织或阴道浸润消退，总有效率为77.8%，Ib期有效率92.9%，IIa期有效率83.3%，IIb期有效率62.5%，试验证实经双侧子宫动脉术前介入化疗在近期内能安全有效的缩小病灶范围，抑制淋巴结转移及宫旁浸润，为手术创造条件。

这些研究表明，术前介入新辅助化疗可以缩小瘤体，有利于手术切除，还可减少不良预后因素。但术前动脉化疗，是否增加手术风险，是人们所关注的。研究证实，只要严格选择适应证，排除手术禁忌证，局部晚期宫颈癌Ⅰb期、巨块型Ⅱa期和Ⅱb期宫颈癌患者髂内动脉灌注化疗后再行手术，不增加手术风险，而且使相当一部分不具备手术指征的患者获得了手术机会，并且延长了生存期［23]。

5.3对提高5年生存期作用

术前新辅助化疗能提高宫颈癌的5年生存率，延长生存期[24]。近年来动脉化疗广泛得到应用,临床有效率差别较大,各家报道在35%～100%之间。2002年意大利对441例局部晚期宫颈癌(Ⅰb2～Ⅲ期)采用动脉灌注化疗后行根治性手术与单纯根治性放疗进行了多中心前瞻性随机临床研究,结果动脉灌注化疗加手术组的疗效明显优于放疗组,二者总的5年生存率分别为58.9%∶44.5%(P<0.01),肿瘤无进展生存率分别为55.4%:41.3%(P<0.05);其中Ⅰb2～Ⅱb期的5年生存率分别为64.7%:46.4%(P<0.01),肿瘤无进展生存率分别为59.7%:46.7%(P<0.05);但在Ⅲ期患者中动脉灌注化疗加手术组并未显示出较之放疗组的生存优势,5年生存率分别为41.6%:36.7%(P=0.36),肿瘤无进展生存率分别为41.9%:36.4%(P=0.29),两者无统计学差异。

国外研究显示,在ⅠB2～ⅡB期患者,术前动脉介入化疗者5年生存率存在优势,而在Ⅲ期患者则无显著差异[25]。

近年来，也有人将同时进行放化疗、动脉静脉化疗，并视为宫颈癌治疗的一个新战略，化疗与放疗联合主要用于中晚期宫颈癌、复发癌的辅助治疗和晚期癌的姑息治疗，其目的是提高中晚期宫颈癌疗效、减轻症状、延长生存期。

动脉灌注化疗栓塞的近期疗效一般均较显著,但却不能把它作为宫颈癌的单独治疗手段,因为盆腔脏器有着广泛的侧枝循环,当肿瘤的主供血管被阻断,只能暂时使肿瘤组织缺血坏死,而广泛的侧枝循环又会很快建立,形成新的肿瘤供血血管,肿瘤细胞又继续生长,所以动脉灌注化疗不可能完全杀灭癌细胞,强调动脉灌注化疗适时进行手术,手术后化疗争取最佳效果。一旦化疗疗程数结束,尚未达到能手术的预期目的,则应立即接受放疗。

6.宫颈癌放射介入并发症[26,27,28]

与介入治疗常见的并发症有低热、全身不适、恶心等消化道症状，穿刺点血肿、操作时出现血管痉挛、疼痛反应等较常见，个别甚至出现异位栓塞性损害，由于介入操作、注射药、栓塞剂，对股动脉、髂内动脉及其分枝子宫动脉骚扰刺激，对局部疼痛和全身影响，特别是异位栓塞造成膀胱、输尿管损害，甚至膀胱壁、输尿管部分坏死、穿孔。造成异位栓塞原因有子宫、膀胱和输尿管血管解剖学异常、存在交通支、术中准确分辨血管及其分支的困难等等。避免办法是通过造影认真鉴别，采用微导管、超选择操作，采用子宫动脉上行支进行栓塞,以尽可能避免误栓塞。绝大部分并发症经对症处理可得到良好改善。与化疗相关的并发症还有骨髓抑制、肝肾功能损害等等。

7.宫颈癌放射介入有待解决的问题

介入治疗应用目标是提高手术切净率,作为化疗、放疗等综合治疗的有效辅助手段，以增加宫颈癌治愈\缓解率。宫颈癌介入治疗的技术和方法日趋成熟，其对宫颈浸润癌各期均有一定的近期疗效，远期疗效尚未完全确定。宫颈癌介入动脉化疗的疗程、方案、化疗间隔期等尚未规范、统一，有待完善;如何将其更好地与放疗或手术配合，提高宫颈癌的综合治疗效果，减少并发症，尚需大规模地前瞻性临床研究。

参考文献

[1].刘萍,陈春林,梁立治,等.介入性化疗在宫颈癌手术前的应用.中国实用妇科与产科杂志，2001，17(11)：666-668.

[2].刘翠，徐旭军，谢树英.等.术前介入性化疗结合手术治疗在宫颈癌治疗中的应用效果观察.广西医学，2003，25（8）:1382-1384.

[3].陈春林，刘佩鸣，孙明晖．不同途径盆腔动脉灌注化疗组织血浆中铂浓度的研究.中国实用妇科与产科杂志，1998，14(6):357.

[4].朱赤，张德志，曹立宇.超选择性子宫动脉化疗栓塞治疗宫颈癌的临床价值.介入放射学杂志，2009，18（7）：507-509.

[5].陈春林，谭道彩，梁立治．动、静脉灌注化疗子宫颈癌组织药物浓度的比较．中华妇产科杂志，1995，30(5):298.

[6].StreckerEP，HeberR，BoosI，etal.Preliminaryexperiencewithlocoregionalintraarterialchemotherapyofuterinecervicalorendometrialcancerusingtheperipheralimplantableportsystem(PIPS):afeasibilitystudy.CardiovascInterventRadiol，2003，26(2):118-120.

[7].王卫,陈春林,刘萍,等.超选择子宫动脉与外周静脉灌注化疗宫颈癌组织内铂浓度的研究.肿瘤预防与治疗，2008，21（4）：390-393.Ya

[8].吴晶涛，赵永生，王田蔚，等．介入治疗对宫颈癌微血管密度的影响．中国临床医学影像杂志，2005，16（10）：581-582.

[9].ChenCA，ChengWF，LH，etal.RadicalhysterectomyaloneorcombinedwithNeoadjuvantchemotherapyinthetreatmentofearlystagebulkycervicalcarcinoma.JFormosMedAssoc，2002，101（3）:195-202.

[10].ManusirivithayaS，ChareoniamV，PantusartA，etal.ComparativestulkystageⅠbandⅠacervicalcancerpatientstreatedbyradiocalhysterectomywithandwithoutneoadjuvantchemotherapy:longtermfollowup.MedAssocThai，2001，84:1550-1557.

[11].方玉莲，王问非，乔群，等.宫颈癌术前超选择性子宫动脉栓塞化疗70例临床分析，齐齐哈尔医学院学报，2006，27（14）：1703.

[12].姚志敏，佟小强，宋莉，等．宫颈癌术前动脉化疗栓塞疗效．介入放射学杂志，2009，18（3）：189-192.

[13].张庆明，王小琦.介入化疗栓塞治疗宫颈癌的临床应用.实用癌症杂志，2003，18（1）：92-94.

[14].康志龙，杨仁杰．动脉导管药盒系统在肿瘤介入治疗中的应用进展．临床肿瘤学杂志，2010，15（10）：952-954.

[15].BenedettiP,BellatiF,PastoreM,etal.Anupdateinneoad-juvantchemotherapyincervicalcancer.GynecolOncol,2007,107（1Suppl1）:20-22.

[16].戚晓军,刘丁,姜宇东.紫杉醇联合顺铂动脉栓塞治疗复发宫颈癌的临床研究.临床肿瘤学杂志，2011，16（2）：162-164.

[17].栾朝辉,赵淑萍,刘素梅，等.宫颈癌介入化疗与全身静脉化疗的效果比较.齐鲁医学杂志，2009，24（5）：380-382.

[18].杨红，张丽英.宫颈癌先期静脉化疗与介入化疗的meta分析.中国保健营养（临床医学），2012，8(下)：2524-2526.

[19].蔡圣云，欧俊，吴东，等.宫颈癌新辅助动脉化疗的疗效评价.中国现代医药，2009，11(6):9-11.

[20].LoizziV，CormioG，VicinoM，etal.Neoadjuvantchemotherapy:analternativeoptionoftreatmentforlocallyadvancedcervicalcancer.GynecolObstetInvest，2008，65(2):96-103.

[21].YamakawaY,FujimuraM,HidakaT,eta.lNeoadjuvantintraarterialinfusionchemotherapyinpatientswithstageIB-IIIBcervicalcancer.GynecolOnco,l2000,77(2):264-270.

[22].周慷，李晓光，金征宇，等.经双侧子宫动脉介入化疗对进展期宫颈癌的疗效观察.介入放射学杂志，2010，19(6):482-486.

[23].MarinaccioM，DeMarinoE，MeleE，etal.Paclitaxel，ifosfamide，andcisplatinregimenasneoadjuvantchemotherapyinyoungwomenwithlocallyadvancedsquamouscervicalcancer.ClinOncol，2009，27(15S):5587.

[24].王平，彭芝兰，张家文，等.子宫颈癌新辅助化疗中不同化疗途径的疗效比较.中华妇产科杂志，2005，40（4）：227-230.

[25].田种泽，李莎，刘茗露，等.子宫动脉介入化疗栓塞术联合放疗治疗子宫颈癌的近期疗效.中华妇产科杂志，2010，45（7）：506-510.

[26].刘萍，陈春林，曾北蓝，等.子宫动脉栓塞治疗妇产科良性疾病引起泌尿系统损伤的临床研究.中华妇产科杂志，2006，41（1）：25-29.

[27].刘翠，徐旭军，侯琼梅.常见妇科恶性肿瘤介入治疗的并发症(附25例分析).广西医学，2003,25（9）：1754-1755.

[28].詹雪梅，杨爱莲，房昭，等.两种新辅助化疗治疗ⅡB期宫颈癌近期疗效的比较.现代肿瘤医学,2008，16（9）：1599-1601.