SAA的受体及其相关信号通路

肖桃源邓文蓉沈宝茗

肖桃源邓文蓉沈宝茗(审校)(湖南衡阳南华大学附属第一医院421001)

【摘要】血清淀粉样蛋白A（SAA）是一种急性期炎症蛋白，它在生理情况下于血浆中的浓度较低，然而在急性炎症期间它于血浆中的浓度可上升1000余倍。大量研究证明，Toll样受体家族的TLR2和TLR4、FPLR1、CLA-1、CD36、ATP受体P2X7R能介导SAA的绑定及启动其下游信号通路。本文就一下六种受体及其相关的信号通路进行简要综述。

【关键词】SAATLR2和TLR4FPLR1CLA-1CD36ATP受体P2X7R

【中图分类号】R392【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）06-0066-02

血清淀粉样蛋白A(SAA)是由同一簇基因编码的多形性蛋白。它主要由肝细胞合成，肝外也有部分合成。正常情况下，SAA于血浆中的浓度较低,然而在急性炎症期间，它于血浆中浓度可上升1000余倍。SAA不仅与急性炎症有关，而且有众多研究发现，在很多慢性炎症过程中也可以观察到SAA促炎作用存在。例如继发性淀粉样变[1]、风湿性关节炎[2]等。此外，大量研究证实SAA在很多肿瘤中成高表达状态（头颈部鳞状细胞癌[3]、乳腺癌[4]等），且其浓度的越高，预示着肿瘤预后越差[4,5]由于SAA参与众多疾病的发生发展过程，因此SAA在疾病中的作用机制越来越受到广泛的关注，探索SAA与其受体间的作用机制可为临床各种SAA相关疾病的防治提供新的思路。并现有大量文献报导有关介导SAA绑定、启动其下游信号通路的相关受体，如FPLR1、TLR2、TLR4、CLA-1、CD36、ATP受体P2X7R等。本文就SAA在介导疾病发生发展过程中的受体及其相关信号通路做简要综述。

FPRL1

甲酰化肽样受体（FPRL1）是在中性粒细胞中发现的一种G-蛋白偶联受体，它cDNA全长约2.6kb，编码351个氨基酸。现已有研究证实FPRL1是SAA的一种受体,它能介导活化NF-kB和MAPKs[6].Lee,H.Y等人研究发现SAA在THP-1细胞中可与FPRL1结合后可激活核因子κB(NF-κB)、ERK信号通路以及上升细胞了钙离子浓度，从而上调基质金属蛋白酶-9的转录和翻译水平[7]。在人主动脉内皮细胞中，SAA激活受体FPRL1后可上调的穿透素3（PTX3）产生。且实验研究中发现，在SAA诱导PTX3产生过程中，当JNK信号通路和NF-KB信号通路受到抑制时，SAA诱导产生的PTX3明显减少[8]。Satomura,等人研究发现，在风湿性关节炎患者的滑膜细胞中SAA可诱导PTX3mRNA及PTX3蛋白表达。实验中用甲基肽样受体(FPRL-1)的其余配体处理后，SAA诱导的PTX3表达明显减弱。此外，SAA诱导的PTX3表达能被NF-κB和MAPK（mitogen-activatedproteinkinase）特定抑制剂所抑制[9]。综上所述，G-蛋白偶联受体FPRL1是一种能介导SAA绑定的受体，它与SAA结合后可激活NF-κB和MAPK，从而上调炎症因子基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和穿透素-3（PTX3）的表达。进而在SAA介导的促炎过程中发挥作用。

CD36

CD36为一个分子量为88kDa双跨膜糖蛋白，是B级清道夫受体家族的一员，CD36蛋白为多肽单链，包含有2个跨膜区域，且此两区域具有棕榈酰半胱氨酸残基。作为一个模式识别受体，CD36与CLA-1/SR-BI类似，绑定较为广泛的配体，包括天然的、被氧化的和乙酰化了的低密度脂蛋白（LDL）[10],阴离子磷脂、长链脂肪酸、纤维B淀粉样蛋白[11]和凋亡细胞[12]等，近期大量研究发现CD36也是SAA介导促炎活动的一个新的受体。在SAA介导的促炎活动中CD36主要是介导SAA绑定和调节SAA诱导的细胞因子分泌，在CD36超表达的人宫颈癌细胞中，AlexaFluor488SAA以及已经确定的CD36配体的水平增加5-10倍。跟其他绑定在CD36上的载脂蛋白不同的是在CD36超表达的人胚肾细胞293中，SAA仅能诱导白介素-8（IL-8）增加5-10倍[13]。在研究SAA诱导的IL-1B产生过程中的影响因子的研究中发现，阻断CD36受体，IL-1B的分泌量并不会受到任何影响[14]。对MAPK的磷酸化分析以及NF-Kb和MAPK抑制剂的研究结果显示：SAA调节细胞因子分泌主要是通过JNK和ERK1/2介导的信号通路[13]。

CLA-1

CLA-1是清道夫受体的一种，像其他的清道夫受体一样，它也属于模式识别受体。CLA-1的配体比较多，包括高密度脂蛋白（HDL）、主要的载脂蛋白apoA-I和a螺旋亲水脂多肽，在CLA-1超表达的人宫颈癌细胞中，未标记的SAA、高密度脂蛋白、CLA-1的其他配体都能有效地阻止Alexa-488SAA的摄取，且在CLA-1超表达的细胞中发现，蛋白激酶（MAPKs）：ERK1/2和p38的磷酸化水平有显著的的上升。在CLA-1超表达的细胞中，SAA诱导的IL-8的分泌也明显增加。所以在SAA诱导IL-8的释放这过程中，需要活化蛋白激酶（MAPKs）；ERK1/2和p38。SAA是CLA-1的一个配体，CLA-1介导SAA的绑定、摄取及其促炎活动,SAA与CLA-1受体结合后通过提高ERK1/2和p38的磷酸化而活化这两条信号通路，最终促进炎症因子IL-8的分泌，从而在促炎过程中发挥作用[15]。

P2X7R

P2X7R是ATP门控的离子通道，由595个氨基酸组成，其分子量约为70—75kDa，最初发现于淋巴细胞和巨噬细胞上。对二价阳离子有较强的选择性，属于嘌呤受体P2X家族的一员，P2X7R参与细胞信号转导、细胞因子分泌等多种功能，P2X7受体具有一个庞大的胞外结构域以及两个跨膜结构域，其N端和C端均在胞内[16]。KarinChristenson研究发现AA能抑制中性粒细胞的凋亡,且实验中阻断FPRL1受体，并没有减轻SAA的抗凋亡作用,相反，阻断ATP受体P2X7后可完全消除SAA的抗凋亡效应[17]。ATP受体P2X7R可介导SAA诱导的NLRP3炎症体活化,P2X7R信号转导不仅参与了SAA介导的炎症体活化过程，而且SAA可与P2X7R直接绑定，无需ATP和ADP介入[14,18]。Bauernfeind研究发现NLRP3是SAA应答反应的炎症体,细胞通过启动多个信号受体活化诱导炎症体NLRP3表达，其中NF-KB信号通路激活与参与是至关重要的，但仅NF-KB信号通路的参与不足以诱导NLRP3表达和活化[19]。然而目前研究证实，P2X7R为可直接介导SAA绑定的受体，其参与SAA诱导活化炎症体NLRP3过程，然而其中涉及的相关信号通路可能与NF-KB有关,但尚不非常清楚。

TLR2和TLR4

Toll样受体（TLR）是在果蝇体内发现的一个受体蛋白，参与果蝇胚胎发育时背腹极性的建立，TLR是一类天然免疫受体，目前发现的TLR受体至少有12种，已有研究发现Toll样受体（TLR）家族中TLR2[20]和TLR4[21]是血清淀粉样蛋白A(SAA)的受体。NiCheng,和RongHe研究发现SAA且可提高NF-KB荧光素酶活性及蛋白激酶ERK1/2,、p38和JNK磷酸化水平。而阻断TLR2受体后NF-KB荧光素酶活性明显较前减弱，此研究还发现SAA绑定与TLR2-FC区域绑定后诱导的IL-12p40、TNF-a、IL-23p19等细胞因子分泌[20]。在SAA处理过的鼠巨噬细胞中G-CSFmRNA和蛋白表达均明显增加，然而在TLR2缺失的巨噬细胞中SAA对G-CSF的诱导作用可被TLR2抗体明显减弱，SAA结合TLR2后可导致NF-KB的活化以及增强NF-KB结合G-CSF启动子区域CK-1原件活性[22]。用SAA刺激鼠单核细胞J774可诱发G-CSF分泌，用TLR2和TLR4受体阻断剂研究发现在用SAA处理过的鼠单核细胞J774中TLR2负责管理产生G-CSF[23]。SilvanaSandri研究发现SAA为TLR4的内生型受体，SAA与SAA结合TLR4后活化ERK1/2和p38MAPK，从而诱导巨噬细胞产生NO[23]。TLR2、TLR4均为SAA的受体，据报道感染单纯疱疹病毒星形胶质细胞能诱导TLR2、TLR4表达和活化从而上调内生型配体SAA表达[24]。TLR2、TLR4表达能上调内生型配体SAA表达，那么是否配体SAA刺激受体后，TLR2、TLR4表达是否会上调呢？目前已知，SAA与TLR2和TLR4结合后，可激活NF-KB，MAPK信号通路，促进炎症因子的表达和分泌。

展望

综上所述，FPLR1、CLA-1、CD36、ATP受体P2X7R、TLR2、TLR4均可介导SAA绑定、激活其相应的下游信号通路，从而促进多种炎症因子分泌，使SAA在各类炎症反应发挥作用，这六种受体介导的下游信号通路主要包括NF-KB及MAKP(ERK/JNK/P38)。目前，SAA介导的信号转导通路是比较重要的炎性通路之一，与许多疾病的发生及发展过程相关，下游炎症信号的级联式反应往往会使疾病朝不良的方向转归，因此临床上研制各种阻断SAA受体或抑制NF-KB及MAKP信号通路上各个节点药物也是目前医学领域研究的热点，但目前仍然没有一种特别有效的治疗方法或药物可以通过阻断SAA受体或抑制其信号通路而对相关疾病有确切的治疗作用，并且现在对SAA与其受体结合的具体机制尚不清楚，因此还需要进一步的研究和探索，希望在不久的将来能对SAA与受体结合机制有更深一步的认识，进一步指导临床疾病的治疗。

参考文献

[1]Husby,G.,etal.,SerumamyloidA(SAA):Biochemistry,geneticsandthepathogenesisofAAamyloidosis.Amyloid,1994.1(2):p.119-137.

[2]Kumon,Y.,etal.,FerritincorrelateswithC-reactiveproteinandacutephaseserumamyloidAinsynovialfluid,butnotinserum.Amyloid,1999.6(2):p.130-135.

[3]Shinriki,S.,etal.,AberrantexpressionofserumamyloidAinheadandnecksquamouscellcarcinoma.JournalofOralPathology&Medicine,2010.39(1):p.41-47.

[4]Zhang,G.,SerumamyloidA:Anewpotentialserummarkercorrelatedwiththestageofbreastcancer.OncologyLetters,2012.

[5]Wang,J.-Y.,etal.,ElevatedlevelsofserumamyloidAindicatepoorprognosisinpatientswithesophagealsquamouscellcarcinoma.BMCCancer,2012.12(1):p.365.

[6]Su,S.B.,etal.,ASeven-transmembrane,GProtein–coupledReceptor,FPRL1,MediatestheChemotacticActivityofSerumAmyloidAforHumanPhagocyticCells.TheJournalofExperimentalMedicine,1999.189(2):p.395-402.

[7]Lee,H.Y.,etal.,SerumamyloidAstimulatesmatrix-metalloproteinase-9upregulationviaformylpeptidereceptorlike-1-mediatedsignalinginhumanmonocyticcells.BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2005.330(3):p.989-998.

[8]Dong,Z.,etal.,ptx3,akeycomponentofinnateimmunity,isinducedbysaaviafprl1-mediatedsignalinginHAECs.JournalofCellularBiochemistry,2011.112(8):p.2097-2105.

[9]Satomura,K.,etal.,SerumamyloidA(SAA)inducespentraxin3(PTX3)productioninrheumatoidsynoviocytes.ModernRheumatology,2012:p.1-8.

[10]Febbraio,M.,D.P.Hajjar,andR.L.Silverstein,CD36:aclassBscavengerreceptorinvolvedinangiogenesis,atherosclerosis,inflammation,andlipidmetabolism.TheJournalofClinicalInvestigation,2001.108(6):p.785-791.

[11]Medeiros,L.A.,FibrillarAmyloidProteinPresentinAtheromaActivatesCD36SignalTransduction.JournalofBiologicalChemistry,2003.279(11):p.10643-10648.

[12]Philips,J.A.,E.J.Rubin,andN.Perrimon,DrosophilaRNAiScreenRevealsCD36FamilyMemberRequiredforMycobacterialInfection.Science,2005.309(5738):p.1251-1253.

[13]Baranova,I.N.,etal.,CD36IsaNovelSerumAmyloidA(SAA)ReceptorMediatingSAABindingandSAA-inducedSignalinginHumanandRodentCells.JournalofBiologicalChemistry,2010.285(11):p.8492-8506.

[14]Niemi,K.,etal.,SerumAmyloidAActivatestheNLRP3InflammasomeviaP2X7ReceptorandaCathepsinB-SensitivePathway.TheJournalofImmunology,2011.186(11):p.6119-6128.

[15]Baranova,I.N.,SerumAmyloidABindingtoCLA-1(CD36andLIMPIIAnalogous-1)MediatesSerumAmyloidAProtein-inducedActivationofERK1/2andp38Mitogen-activatedProteinKinases.JournalofBiologicalChemistry,2004.280(9):p.8031-8040.

[16]Lenertz,L.,etal.,TranscriptionalcontrolmechanismsassociatedwiththenucleotidereceptorP2X7,acriticalregulatorofimmunologic,osteogenic,andneurologicfunctions.ImmunologicResearch,2011.50(1):p.22-38.

[17]Christenson,K.,etal.,SerumamyloidAinhibitsapoptosisofhumanneutrophilsviaaP2X7-sensitivepathwayindependentofformylpeptidereceptor-like1.JournalofLeukocyteBiology,2007.83(1):p.139-148

[18]Ather,J.L.,etal.,SerumAmyloidAActivatestheNLRP3InflammasomeandPromotesTh17AllergicAsthmainMice.TheJournalofImmunology,2011.187(1):p.64-73.

[19]Bauernfeind,F.G.,etal.,CuttingEdge:NF-BActivatingPatternRecognitionandCytokineReceptorsLicenseNLRP3InflammasomeActivationbyRegulatingNLRP3Expression.TheJournalofImmunology,2009.183(2):p.787-791.

[20]<JImmunol-2008-Cheng-22-6.pdf>.

[21]Sandri,S.,etal.,IsserumamyloidAanendogenousTLR4agonist?JournalofLeukocyteBiology,2008.83(5):p.1174-1180.

[22]He,R.L.,etal.,SerumamyloidAinducesG-CSFexpressionandneutrophiliaviaToll-likereceptor2.Blood,2008.113(2):p.429-437.

[23]Kim,M.-H.,etal.,SAAdoesnotinducecytokineproductioninphysiologicalconditions.Cytokine,(0).

[24]Villalba,M.,etal.,Herpessimplexvirustype1inducessimultaneousactivationofToll-likereceptors2and4andexpressionoftheendogenousligandserumamyloidAinastrocytes.MedicalMicrobiologyandImmunology,2012.201(3):p.371-379.