铁调素的研究进展

华青措（综述）柴克霞（审校）

华青措（综述）柴克霞（审校）

（青海大学医学院青海西宁810000）

【摘要】铁调素（hepcidin,Hepc）是一种由肝脏合成并分泌的抗菌多肽，具有显著的抗菌作用，同时参与维持机体铁稳态，其表达受到铁储存、贫血、缺氧、炎症病理情况及细胞因子等因素的调控。随着对Hepc的不断深入研究，认为Hepc有望开发成药物，治疗铁代谢紊乱疾病。

【关键词】铁调素铁代谢铁稳态

【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）17-0355-02

铁调素（hepcidin,Hepc）是由肝脏合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，首先由Krause等于2000年从人血中分离纯化出来，后由Park等于2001年在研究人体液的抗微生物特性时从尿液中分离出来，并命名为Hepc。与以往在植物、昆虫类和软体动物发现的抗菌多肽一样，人类Hepc也具有广泛的抗菌、抗原生动物的作用[1]。损伤、感染和炎症刺激可强烈的引起Hepc基因表达的增加,而Hepc本身则可能是影响铁在不同铁池间转运的重要下游效应分子。本文将就Hepc的结构、功能、表达、调节及临床价值做一综述。

1.铁调素的分子结构及基因结构

Hepc分子由8个半胱氨酸残基形成含有4个二硫键的单一发夹结构，其氨基酸序列在不同哺乳动物中都高度保守，目前已发现三种Hepc，分别为Hepc22、Hepc25和Hepc20，后两者是Hepc的主要存在形式，Hepc25存在于人的血液和尿液中，尿中的Hepc22和Hepc20比Hepc25的N端少3个或5个氨基酸，被认为可能是Hepc25的降解产物。CD光谱学特性研究证实，在磷酸缓冲液中Hepc具有两个稳定的β折叠结构，这一结构与抗菌多肽的胱氨酸结构非常相似[2]，属于防御素家族，参与宿主的天然防御[3]。

人类Hepc基因位于19号染色体，有三个外显子和两个内含子，其中第三个外显子编码其氨基酸序列。Hepc基因的上游与上游刺激因子（upstreamstimulatoryfactor2,USF2）基因紧密相连，两者间只有1.24kb的间隔，在这一部位存在着转录因子CAAT增强子结合蛋白、核因子κB和肝细胞核因子的结合位点[1]。

2.铁调素的表达及调节机制

铁调素高表达于肝细胞，心脏、脊髓、肺表达很少，前列腺、睾丸、卵巢、小肠、结肠、肾脏和膀胱几乎没有表达[1]。其表达受到铁储存、贫血、缺氧、炎症病理情况及细胞因子等多种信号的直接或间接调控。目前，研究较清楚的调控Hepc表达的信号通路有两条:1、转化因子超家族的BMP-SMAD信号通路[4]；2、炎症刺激下，炎症因子通过STAT信号通路[3]。另外，红细胞生成信号与缺氧信号也调控Hepc的表达[5]。

2.1铁调素在铁代谢过程的表达及调节

人体铁大部分来源于衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬后血红素铁的再循环，另一部分来源于食物铁的吸收，小肠是吸收铁的唯一部位，胃和十二指肠的细胞色素b（duodenalcytochromeb,Dcytb）首先将食物中的Fe3+还原成Fe2+，而后被二价金属离子转运蛋白（palentmetaltransporter1,DMT1）转运至小肠上皮细胞内，同时，血红素（Heme）也可由肠上皮细胞吸收降解后释放其中的Fe2+，以上途径吸收的Fe2+一方面以铁蛋白的形式储存在肝脏、小肠和巨噬细胞内，供机体需要时利用。另一方面在膜铁转运蛋白1（ferroportin1,FPN1）和膜铁转运辅助蛋白（hephaestin,Hp）的共同作用下穿过肠上皮细胞基底膜，释放入血液中，并被氧化成Fe3+与转铁蛋白（transferrin,Tf）结合，以Tf-Fe2的形式运输，通过门脉系统到达肝脏，肝细胞在转铁蛋白受体2（transferrinreceptor2,TfR2）的介导下摄取这些结合铁[6]，部分铁经血液到达骨髓用于血红蛋白合成及红细胞生成，或与幼红细胞上的TfR1结合进入网织红细胞中用于红细胞分化过程中血红蛋白的合成，最终铁在各个组织器官和细胞中被利用。

无论是何种生物，在生理状态下都缺少排泄铁的机制，所以机体的铁稳态关键依赖于小肠铁吸收和机体铁需要之间的平衡。由上述铁代谢过程可见，FPN1是整个过程中由细胞向血液中运输铁的唯一途径，研究发现，Hepc可与FPN1结合，促进其内化和降解，从而间接调节铁稳态[7]。当机体铁过载时，Hepc基因表达增强，使肝脏合成分泌Hepc增多，从而加速FPN1的降解，关闭铁向血液中转运的出口，进而减少小肠上皮细胞和巨噬细胞向血液中输送的铁；当机体铁缺乏时，以上过程发生相反的改变，从而维持铁稳态。

2.2铁调素在免疫过程的表达和调节

近年来有研究发现炎症等免疫因素可以导致机体铁代谢发生明显的改变，Hepc的发现为解释免疫反应与铁代谢间的联系提供了途径。在炎症病人和实验室诱导产生炎症反应的小鼠的尿中Hepc含量明显升高，HepcmRNA的水平也明显上升[8]。目前认为，炎症主要通过IL-6引起Hepc表达升高。在离体实验和在体实验中均发现IL-6可引起Hepc表达增加，而IL-6基因敲除的小鼠即使注射内毒素也不能引起Hepc表达的增加[9]。免疫反应时，IL-6与IL-6受体α结合后激活JAKs（Januskinase）使得STAT蛋白磷酸化，尤其是STAT3。磷酸化的STAT蛋白进入细胞核，直接与Hepc基因启动子相应位点结合，促进Hepc的表达[10]。也有学者认为IL-6是通过SMAD4来调节Hepc表达的，当它抑制了肝细胞中的SMAD4后，便不再对Hepc的表达产生影响[11]。还有学者认为炎症反应时通过NF-κB调节Hepc的表达，在大鼠的Hepc基因中也发现有NF-κB的结合位点[9]。另外也有学者认为感染或炎症反应时，巨噬细胞和嗜中性粒细胞通过产生TLR-4引起Hepc的表达增加[12]，但免疫反应中Hepc具体的调节机制尚未明确。

3.铁调素的临床应用价值

传统治疗方法和药物对铁代谢紊乱疾病始终未起到很好的效果，Hepc作为铁负性调节激素，本身可成为一种降低机体铁水平的外源性药物治疗铁过载疾病。国内外均有学者发现，补充外源性Hepc，对遗传性血色病（hereditaryhemochroma-tosis,HH）、铁相关神经退行性疾病及伴有铁沉积的慢性肝脏疾病等铁代谢相关疾病，都有不同程度的疗效。另外，研制一种Hepc抑制剂或Hepc阻断剂对治疗慢性炎症性贫血等由Hepc长期过度表达所导致的疾病也是非常有用的。

参考文献

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[12]PeysonnausC,ZinkemagelAS,DattaVetal.TLR4dependenthepcidinexpressionbymyeloidcellsinresponsetobacterialpathogens[J].Blood,2006,107(9):3727-3732.