正常人脑部5-HT1A受体PET显像方法学探讨及正常分布研究

邱春张政伟左传涛江澄川管一晖2

（1江苏省常州市第一人民医院江苏常州213003）

（2复旦大学附属华山医院上海200040）

【摘要】目的：本研究主要通过分析5-HT1A受体PET显像剂18F-MPPF在健康人脑部的正常分布，摸索合适的图像分析方法，建立人体中枢神经系统5-HT1A受体PET显像的方法学。方法：使用18F-MPPF对9例正常人进行脑部5-HT1A受体显像，利用感兴趣区（ROI）方法，获得放射性计数半定量比值（RI，ROI放射性计数/小脑放射性计数-1），进而分析显像剂在各脑区的分布情况。结果：18F-MPPF注射后，正常人杏仁核、海马结构、扣带回、颞极、岛叶、中缝核群的放射性计数半定量比值（双侧均值）分别为4.47±1.23、5.29±1.32、1.52±0.42、2.46±0.64、2.67±0.64、2.94±0.69。结论：18F-MPPF在脑内的摄取与5-HT1A受体分布基本一致，是一种较为理想的5-HT1A受体PET显像剂；规范的图像采集和分析方法有利于保证显像结果的准确性。

【关键词】神经分子影像学；正电子发射断层显像；5-羟色胺受体；18F-MPPF

【中图分类号】R445【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）23-0084-03

MPPF作为中枢神经系统5-HT1A受体的拮抗剂，对突触前后的5-HT1A受体均有拮抗作用。大量研究证实，18F标记的MPPF在体内对5-HT1A受体具有高度选择性，且结合稳定。18F-MPPF采用亲核取代法对前体MPPNO2进行标记，工序简单，产率高，产物各项指标均满足人体研究需要。上述特点保证了18F-MPPF进行人体脑部5-HT1A受体显像的可行性、可靠性。已知5-HT1A受体主要参与情感控制和下丘脑功能调节，与抑郁症、焦虑症、饮食障碍及癫痫、痴呆等临床常见的疾病关系密切，还是许多相关药物的作用靶点[1]。因此，18F-MPPFPET显像在国外已广泛应用于上述疾病及其治疗药物的研究。

在国内，吴春英等在2003年首次成功合成了18F-MPPF，并完成了其生物学评价[2-3]。此后尚无将该显像剂用于人体及其它相关研究的报道。本研究主要通过分析18F-MPPF在健康人脑部的正常分布，摸索合适的静态显像及图像后处理方法，从而初步建立人体脑部5-HT1A受体PET显像的研究方法学。

1.材料与方法

1.1研究对象

本研究招募健康受试者9名，均为右利手，其中男性6名，女性3名，平均年龄38.2±6.1岁，均无神经精神疾病、心血管疾病、呼吸系统或血液系统疾病，既往未服用过左旋多巴、β受体阻滞剂、单胺氧化酶抑制剂或抗抑郁药，无疼痛、烦躁、焦虑等症状，近1周内未服用镇静药物。每位受试者在参加试验前均被告知了此次研究的目的、过程、受益与风险等，并签署了知情同意书。所有受试者均采用右手背静脉注射，注射剂量控制在296～555MBq（8～15mCi），9位受试者实际注射剂量为366.3±37.0MBq（9.9±1.0mCi）。

1.218F-MPPF药物制备

使用HM-7型回旋加速器（日本住友公司）制备放射性核素18F，以氟化聚铵（氨基聚醚/K18F）为亲核试剂，在二甲亚砜溶液中与MPPF的前体MPPNO2进行氟代亲核置换反应[2，4]，用HPLC法检测放射性化学纯度，放射性化学纯度均大于97%。

1.3PET/CT采集及图像重建

所有受试者静脉注射18F-MPPF20min后，平卧于SiemensBiograph64HDPET/CT（德国西门子公司）检查床上，头部制动，全程保持清醒。首先进行CT扫描（峰值电压120kV，电流300mA，螺旋扫描，层厚3.0mm，螺距0.8，扫描时间16s，轴向视野30cm），扫描范围从颅顶至颅底。后在同一视野内3D模式进行PET采集20min。图像重建采用滤波反投影法（Filterbackprojection，FBP），Guassian滤波，FWHM：3.5mm，Zoom为2，体素为2mm×2mm×2mm，分别得到横断面（148幅）、冠状面和矢状面CT、PET及PET/CT融合的脑部图像，显示视野30cm，矩阵为256×256。

1.4图像分析

本研究图像分析使用德国Siemens公司影像工作站上的InveonResearchWorkplace（IRW）软件进行。首先进行图像的位置调整和图像融合的刚性配准，然后在横断位、冠状位及矢状位的CT图像上勾画感兴趣区（regionofinterest，ROI），合并成具有一定容积的区域。ROI包括以下三组：①边缘系统：双侧海马结构（包括海马旁回、齿状回等颞叶内侧结构）、杏仁核、中缝核群。②边缘旁结构[5]：颞极、岛叶、前后扣带回。③双侧小脑皮质（参考区）。此外，还勾画了头皮和静脉窦[5]。将所获得的ROI拷贝至PET图像上，通过软件获取相关脑区绝对放射性计数，进而计算放射性计数的半定量比值（RatioIndex，RI），以缺乏5-HT1A受体分布的小脑皮质作为参考区[6]。

2.结果

18F-MPPF在脑部分布不均匀，但较为对称。对主要脑区的RI分析结果显示：双侧海马结构、杏仁核的18F-MPPF摄取均明显高于其它脑区，为其它脑区均值的2～3倍；中缝核群、颞极及岛叶的摄取较为接近，以中缝核群最高；扣带回摄取相对较低，并以后扣带回为最低。9例健康受试者各主要脑区RI值（以均值±标准差表示）见表1、图1。

3.讨论

放射性计数及其半定量比值均用于表示显像剂在脑内的摄取情况，在受体显像中则反映显像剂与受体特异性及非特异性结合的情况，由此可以推测相应受体的分布。显像剂的结合特异性、亲和力等诸多因素对上述参数均有影响，因此参数与受体密度并非呈现完全的线性关系。

海马及杏仁核的18F-MPPF在洗脱过程中，放射性计数始终高于其它脑区，其RI为其它边缘系统结构的2～3倍，提示显像剂与该区域的5-HT1A受体特异性结合，与既往研究结果一致[5,7-10]。边缘系统的其它结构——颞极与岛叶的摄取较为接近，摄取值仅次于海马及杏仁核，可见其作为边缘旁系统的主要组成脑区，有一定量的5-HT1A受体分布，在受体浓度和功能上可能具有一致性。扣带回摄取低于上述结构，而明显高于小脑，且后扣带回的摄取低于前扣带回，由此推测扣带回5-HT1A受体分布较少，且前后扣带回存在差异，在边缘系统中扣带回可能处于较为特殊的功能状态。中缝核群18F-MPPF摄取略高于颞极、岛叶，低于海马及杏仁核，因此中缝核群的5-HT1A受体分布与颞极、岛叶更为类似。但既往Costes等[5]对20～70min的PET显像分析发现中缝核群的放射性摄取类似于小脑，出现结果差异可能与本研究静态显像时间较早（注射后20～40min）、中脑显像剂洗脱不完全有关。小脑、基底节及丘脑呈现本底摄取。顶叶、枕叶及额叶摄取高于小脑，不完全属于本底摄取。既往有研究观察到额叶及顶叶18F-MPPF摄取不受5-HT1A受体阻滞剂的影响，由此推测属于非特异性摄取。因此，本研究选择小脑作为参考区。头皮及静脉窦计数较高，可能是该显像剂的特殊表现，与既往显像结果一致[5]。

理论上，细胞外5-HT浓度、p-糖蛋白的表达（MPPF是一种p-糖蛋白的底物）、各种生理或病理状态下5-HT1A受体的功能改变都会影响脑部18F-MPPF与5-HT1A受体结合。18F-MPPF对5-HT1A受体的亲和力较11C-WAY-10063低，故其对内源性5-HT浓度变化较为敏感[9，11]，这在动物实验中得到了证实[12]，然而人体研究却不支持上述理论。健康人色氨酸消耗或负荷，均不影响脑部18F-MPPF与5-HT1A受体的结合[13]。Aznavour等[14]对猫进行18F-MPPFPET显像，发现使用氟西汀（选择性5-羟色胺重摄取抑制剂）后中缝背核摄取下降，海马不受影响，推测与中脑的5-HT1A受体内化有关。此外，新近发现18F-MPPF可能并非人P-糖蛋白的底物[15]。本研究的对象为健康成人，无精神异常表现，无SSRI等药物使用史，因而可以认为无上述因素的干扰。由于5-HT1A受体与睡眠关系密切，既往18F-MPPF显像发现睡眠时全脑摄取下降，尤其是颞叶内侧、扣带回[16]。因此本研究要求受试者扫描时全程保持清醒，避免睡眠造成的影响。

为了对18F-MPPF与5-HT1A受体结合情况进行分析，本研究采用较为常用的简化半定量值：放射性计数半定量比值（RI）。RI表示晚期相（显像剂与受体的结合达到平衡状态）靶组织与参考区的放射性比值（late-timetissueratios）[17]。RI具有一定的检验效能，但应用时可能需要较大的样本量以减少时间等因素造成的偏倚[17]。

4.结论

综上所述，18F-MPPF是一种较为理想的5-HT1A受体PET显像剂，在边缘系统摄取最高，与5-HT1A受体分布基本一致；RI可用于对18F-MPPF静态显像进行半定量分析，合理的图像分析方法是静态显像结果准确性的有力保证。

【参考文献】

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[2]吴春英等,5-羟色胺受体显像剂18F-MPPF的合成和标记.核技术,2003.26(5):371-374.

[3]吴春英等,5-HT1A受体显像剂18F-MPPF的制备及其生物学特性评价.中华核医学杂志,2004.24(2):121-3.

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